索托斯综合症的特征
流行病学特征
据推测，日本国内每1、2万人中就有1名患者,到目前为止已确认了800多例,而且没有发现性别差异。据说预后受到心脏，肾脏和神经系统疾病的影响，但对寿命似乎没有影响。然而，自索托斯综合症发现以来仅过去了不到60年,因此需要长期观察。
外表特征
索托斯综合症是最早于1964年报道的一种遗传性疾病,其特征是出生前和出生后过度增长、头大而狭长 (长头) 、独特的面部特征以及伴有智力障碍的非进行性神经系统疾病。此外，约75~85%的患者出现晚期骨龄。
临床发现的主要表现为产前和产后过度增长。生长速度在出生后的3~4年内尤为明显,随后以正常速度发展。平均身高通常比儿童时期的朋友长2-3岁,体重通常符合身高,但儿童时期的特征是平均比年龄高2-4岁。有些患者可能超过成人的平均身高。
其中颅面的形态是最具特征性的, 96%的患者会出现前额突出和后缩的前额边缘、长头、眼距分离 (隔离症) 、眼睑向下倾斜和皱褶 (眼睑的特征) 、上腭高、下颌尖和细长的面部的特征性头型。典型的面部特征在儿童时期最为明显。随着儿童的成长，下颌可能变得更加明显，形状可能变成方形。在成年人中,颅面的特征不是很明显,但颌骨可能突出,长头畸形和后退发际 (额部隆起) 。
索托斯综合症的症状
神神经性的症状
是以中枢神经系统症状常见为特征的疾病。发育、行走和谈话 ,特别是完成语言里程碑的时间几乎总是延迟,经常出现笨拙 (60%~80%) ,以及肌张力降低 (肌张力低下) 和关节松弛。80~85%的患者有智力障碍，平均智商为72,范围从40到轻度边缘智力障碍。15~20%的患者智力正常。此外，据说30%的患者会出现癫痫发作。
其他部位的症状
已知新生儿通常有黄疸、进食困难和肌张力低下。约8~35%患有索托斯综合症的儿童有心脏异常,但是通常不严重。此外，约20%的患者有生殖器或泌尿系统异常。与索托斯综合症相关的其他发现包括与上呼吸道感染频率增加相关的听觉障碍、包括斜视的眼部异常和骨骼异常。约40%的患者有脊柱弯曲 (脊柱侧弯) ,但其程度通常不会严重到需要矫形或手术。此外，约2.2~3.9%的患者可发生肿瘤，如骶尾部畸胎瘤、神经母细胞瘤、骶前神经节瘤和急性淋巴细胞白血病。
受影响的婴幼儿和儿童通常会推迟完成某些发育里程碑 (如坐、爬、走等) 。例如，婴儿可能在15~17个月大时才开始行走。儿童可能难以进行需要协调性 (例如,骑自行车或运动) 和细微运动能力 (例如,抓握较小物体的能力) 的特定任务,并表现出异常的运动障碍。此外，儿童通常在获得语言能力方面存在延迟，通常在2至3岁时才能说话。
索托斯综合症的病因
索托斯综合症由NSD1 (核受体结合SET结构域蛋白1) 基因突变 (异常) 引起。约90%的患者已发现该基因的突变。此外，在日本人群中首个确定了导致索托斯综合症的NSD1突变,并且发现NSD1基因的Haplo缺陷存在于许多临床诊断为索托斯综合症的患者中。具体而言，在日本人群中观察到NSD 1基因的5 q 35全常染色体部分缺失。另一方面， NSD 1基因的基因突变是外国人中最普遍的原因,约占病例的83%。其余符合临床标准但没有NSD1突变的患者被诊断为索托斯样病或索托综合症-2。对索托斯样病患者 (无NSD1异常的患者) 的研究发现，在5例索托斯综合症患者中发现了NFIX基因 (核因子I, X型) 的突变,并且在具有索托斯神经学特征的2名患者中报道了APC2 (结肠腺瘤性息肉病2) 基因的功能丧失变异。在针对NSD1阳性者的研究中，研究了与各种NSD1异常相关的特定基因型-表型之间的相关性。也就是说,与具有相同基因突变的患者相比,具有NSD1基因5.q.35全常染色体部分缺失的患者具有更不明显的过度增长和更严重的智力障碍。由于10%的病例中不存在基因异常，临床评估仍被认为是诊断过程的重要部分。
该综合症包括智力障碍、脑结构异常和典型的面部特征,但不包括其他特征,如骨骼或心脏异常。APC2基因在神经系统中具有特异性表达,是NSD1的重要下游基因之一。换句话说，NSD1基因的突变会影响APC2基因并导致神经异常。
索托斯综合症是一种常染色体显性遗传病,被认为是由基因的一个异常变体引起的特定疾病。异常突变基因可以从父母遗传，也可以在受突变 (变化) 基因影响的个体中引起。患有异常突变基因的父母传给孩子的风险在每次怀孕中为50%,男性和女性的风险相同。
已知大多数索托斯综合症患者由于非亲代遗传的新突变而具有NSD1突变。如果父母没有患病，下一个孩子患该综合症的风险非常低 (低于1%) 。已知索托斯综合症的症状因人而异,即使具有相同的NSD1基因突变。
另一方面， 索托斯综合症也被认为是常染色体隐性疾病。隐性遗传性疾病是由父母遗传了某个基因的异常变异体引起的。如果一个正常基因和一个异常突变基因被继承，则该人成为该疾病的携带者,通常没有症状。携带者的父母都继承了异常的突变基因，每次怀孕影响孩子的风险为25%。每次怀孕，作为携带者的孩子出生的风险为50%。儿童从父母双方继承正常基因的概率为25%，男性和女性的风险相同。
索托斯综合症的诊断
尚未发现索托斯综合症的生物化学标志物。因此，诊断是根据临床证据做出的。最典型的表现是颅面的形态,增长过快和发育迟缓。颅面形态是最具特征性的，极少 (约1%) 。儿童和青少年的身高可能不太大， 10~15%的患者可能没有发育迟缓。此外， 76~86%的患者有骨骼年龄增长,但已知有效但无特异性。此外，脑畸形 (如脑积水) 在60%~80%的患者中存在,但不能用于诊断,而是非特异性的。
基因诊断通过一种简单可靠的方法进行，该方法使用FISH (荧光原位混合) 分析或MLPA (多重连接依赖性探针扩增) 检测染色体5q35上的所有常染色体的全部区域部分缺失和部分NSD1基因缺失,以检测所有常染色体的全部区域部分缺失。此外，据说通过基因组测序进行的DNA分析可以确定特定的NSD1基因突变。如上所述，没有NSD1基因突变的患者还需要进行NFIX和APC2基因突变的基因检测。
在日本索托斯综合征的诊断标准日本
如果患者有以下1~3个主要临床症状，并在致病基因 (如NSD1基因等) 中出现点状突变,或在包含NSD1的5号染色体长臂上出现缺失,则可明确诊断。如上所述，也有未发现变异或缺失的情况，当满足以下症状中的全部1~4个时，临床诊断为索托斯综合症。
Ⅰ．主要临床症状
- １．婴・幼儿大头症 (≥2SD)
- ２．婴・幼儿过度生长 (≥2SD)
- ３．具有头颅大、头足大、前额下颌突出、上颚突出、眼睑斜下和眼距分开等特征
- ４．智力发育迟缓
※SD (Standard Deviation) 表示标准偏差,2SD表示包含平均值前后约95%数据的范围。
日本国内索托斯综合症的严重程度分类
严重程度根据以下标准进行分类。
１．儿童病例 (未满18岁)
以儿童慢性特定疾病的状态程度为准。
２．成人病例
符合以下1) ~4) 中任意一项的人作为对象。
１）难治性癫痫的情况:主要的抗癫痫药物2~3种以上，采用单药或多药并用且分量充足,治疗2年以上,发作仍不能得到抑制1年以上,成为日常生活的障碍的状态 (根据日本神经学会的定义) 。
２）患有先天性心脏病，经药物和手术治疗,在NYHA分类中达到II度或更高。示例;II度(II度;轻度至中度限制体力活动。在静止或轻度体力活动时无症状。在日常劳动中,较强的劳动 (例如,爬楼梯、爬坡等) 会产生疲劳、心悸、呼吸困难、晕厥或心绞痛 (胸痛) 。)
３）用于气管切开,肠外营养摄入 (管饲,中心静脉喂养等) 和呼吸机。
４）伴有肾衰竭 (CKD严重程度分级热图为红色) 。
索托斯综合症的治疗与检查
索托斯综合症的治疗是针对个别患者明显出现的特定症状。由于索托斯综合症会出现各种症状,因此治疗有时需要专家团队的协调介入。例如，儿科医生、儿科内分泌医生、遗传专家、神经科医生、外科医生、整形外科医生、眼科医生、物理治疗师和其他医疗专业人员应聚集在一起，对治疗进行系统和全面的规划。
如果儿童被诊断患有索托斯综合症,应进行心脏检查和超声波检查,如果发现异常,则应咨询相关专家。此外，患有索托斯综合症的儿童需要每1~2年进行一次完整的检查,包括脊柱侧凸的背部检查、眼部检查、血压测量和语言能力评估。
临床评估应该在发育早期和持续性进行,以有助于确定发育迟缓、智力低下的状况和程度。这些评估和早期干预已被证明可帮助确保采取适当措施来帮助患者获得最大的治疗可能性。对儿童有益的治疗包括社会支持、物理治疗、职业治疗、语言治疗和适应性物理教育。
記事の監修者
水田 俊先生
ヒロクリニック岡山駅前院 院長
日本小児科学会専門医
小児科医として30年近く岡山県の地域医療に従事。
現在は小児科医としての経験を活かしてヒロクリニック岡山駅前院の院長として地域のNIPTの啓蒙に努めている。
略歴
1988年 川崎医科大学卒業
1990年 川崎医科大学 小児科学 臨床助手
1992年 岡山大学附属病院 小児神経科
1993年 井原市立井原市民病院 第一小児科医長
1996年 水田小児科医院
資格
小児科専門医
