格雷格氏尖头多并指综合症 (GCPS)是由GLI3基因缺失引起的【医生监修】

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先天性畸形综合症的病因多种多样，但多为染色体或基因异常所致。弄清引起异常的染色体和基因非常重要，如果弄清了这些，就可以通过产前诊断中的染色体和基因筛查来做出诊断。

这次介绍的格雷格氏尖头多并指综合症，是由遗传异常引起的先天性畸形综合症之一。

什么是格雷格偏心多指畸形综合征（GCPS）？

格雷格氏尖头多并指综合症（Greig cephalopolysyndactyly syndrome、以下称GCPS）是已被阐明原因基因的染色体疾病。1926年一本关于这种疾病患者的书的作者，David Middleton Greig的名字命名的。 

这种疾病也被称为「Greig颅骨多合指综合症」「Greig脑多合指症」，但都是指同一疾病。

根据一些文献，发生的频率估计为100万人之1。

病例与诊断

顾名思义，它是一种涉及大脑和手指变异的疾病，许多患者有四肢、面部和头部的畸形。四肢呈轴前性多指伴皮肤并指，面部呈眼间分离，头部呈大头畸形伴前额突出。

此外，但并不常见，中枢神经系统异常和认知障碍也有报道。 

在临床上诊断这种疾病有些困难。这是因为多指畸形可能来源于其他疾病，眼分离的判断有分歧，发病部位因人而异。如果具备以上常说的3个特症，似乎有很多情况下可以做出GCPS的临时诊断。

治疗与预后

由于治疗是对症的，这取决于疾病的状况。在某些情况下，如果肢体畸形严重，可能需要进行骨科手术。

预后通常非常好，但由于如上所述，该疾病导致发育迟缓和认知障碍的风险略有增加，这可能涉及神经系统异常。

治疗后的预后还取决于GLI3基因缺失位点的大小，有报道称缺失位点大时预后较差。

与任何遗传疾病一样，从根本上治愈疾病是极其困难的。但是，目前正在开发的技术可以作为遗传疾病的基本治疗方法。这是一种称为基因组编辑的技术。基因组编辑是一种使用称为向导的RNA与切断DNA的剪刀（限制性酶）切割DNA以编辑想要编辑的基因组部分的技术。然而，它在医学上的应用仍处于起步阶段，此外，由于切断非目标基因的部分会产生脱靶效应，预计这项技术在未来会从多个领域得到发展。

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GCPS发生的原因，是由于GLI3基因的部分缺失

1997年的一项研究表明，GCPS是由基因GLI3（GLI-Kruppel family member 3、转录因子胶质母细胞瘤3）的基因中的功能丧失突变引起的。

GLI3的部分基因的缺失导致该基因原有功能的丧失，从而导致疾病的发作。GLI3基因位于染色体「7p14.1」。

缺失的大小和位置因人而异，甚至在同一GCPS的病人中也是如此。此外，还有一种疾病（Pallister-Hall综合症），是由同一GLI3基因缺失引起的もあります。

为什么GLI3基因的缺失会导致GCPS

那么，在GCPS中发生功能丧失的GLI3基因的原始作用是什么。

完整的情况仍然未知，但已知GLI3基因在蛋白质的形态形成中起着关键作用，参与了Sonic hedgehog, 以下称Shh）的功能。

Shh是一种细胞外信号因子（蛋白质），参与胚胎发育过程中的细胞分化和肢体发育。GLI3基因已被证明可作为这种Shh转录的压制因子。 这意味着GLI3基因的突变会导致Shh蛋白表型增强，从而影响到形态发生。GLI3发现的区域也支持其功能，GLI3的表达发现区域远离Shh的区域，在肢芽（分化成肢体的细胞）的前面和神经管的背面。

Sonic Hedgehog信号通路（以Shh为中心的信号通路）有多种途径，GLI3参与Ptc-Smo-Gli途径，该途径涉及膜蛋白Ptc和Smo，以及GLI家族（GLI1至GLI3）。 这些信号途径已被证明在发育过程中充当了最重要的形态基因。

对GLI3的研究，也在除了针对GCPS的研究外，在关于Sonic Hedgehog的研究上，也正在对下丘脑错构瘤进行研究，该错构瘤会导致耐药性癫痫发作。

我们期待着进一步的研究，因为它将使我们更接近于了解该基因的突变诱发形态异常，即畸形的机制。

染色体缺失位置「7p14.1」是什么

让我解释一下导致GCPS的染色体缺失位点「7p14.1」的含义。

如上所述，GLI3基因位于该位置。「7p14.1」是指示缺失位于哪条染色体上的信息。为此，我们首先需要了解染色体编号的规则。 

首先，人类有22对(44条)常染色体。每一个都从1到22编号。这是头部的数字，即「7p14.1」表示7号染色体。

另外，染色体又长又细，有一个叫做中心粒的 “颈部”。 这将染色体分为短臂（p）和长臂（q），写成这种符号。所以’7p14.1’是在短臂上，因为它是一个p。

后面的数字表示，从最靠近中央粒的顺序分配的数字。它们根据染色体染色时可以看到的条纹图案（条带）进行编号。

换句话说，「7p14.1」意味着它位于7号染色体p（短臂）的14.1区域。 

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染色体（基因）的缺失是什么

我们以前曾介绍过，GCPS是由于GLI3基因部分缺失造成的，但缺失到底是什么。

在此之前，遗传性疾病大致分为染色体异常和基因异常。染色体异常是指在应该有2条即1对染色体的情况下，有3条染色体或缺少1条。典型的例子是，所谓的唐氏综合症（21三体综合症、21号染色体有3条，即染色体重复）。另一方面，基因异常不是整个染色体，而是染色体的一部分缺失或重复。

GCPS是一种遗传疾病，其中7号染色体上的GLI3基因的一部分缺失。然而，事实上，已知缺失位点的大小因患者而异，即使在相同的 GCPS 病例中也是如此。但是，由于GCPS是由GLI3基因功能丧失引起的，因此缺失位点大小不一是毫无疑问的，但缺失足以使GLI3基因功能丧失。

有人可能会想象导致 GLI3 基因无法操作的缺失不会是单个碱基，但情况不一定如此。这是因为单碱基缺失会导致移码突变。移码突变是由于碱基的缺失或插入而使密码子（所谓的三联体密码）发生移位，氨基酸不按照遗传密码合成的突变。

事实上，也有报道称同样是由GLI3基因功能丧失引起的Pallister-Hall综合征就是由这种移码引起的。

染色体或基因缺失是任何人都可能发生的现象。但是，如果该部分基因对人类生存至关重要，那么它甚至可能不会出生并可能导致流产。 即使是生下来，也可能导致出生缺陷。

在 GCPS 中，只有少数患者发生点突变的报道，但许多患者的突变区域比 GLI3 基因区域内的单碱基缺失（点突变）更广。似乎是这样。

常染色体显性和单倍体不足

人类的染色体是由2条染色体组成的1组。这2条染色体会传给孩子，1条来自父亲，1条来自母亲。这意味着，如果父亲或母亲的1条染色体发生GLI3基因缺失，另1条染色体的GLI3基因可能不会发生突变。在这种情况下，是否还会发生GCPS。

不幸的是，如果父母任何一方的基因中存在导致GCPS的GLI3基因缺失，而孩子继承了该染色体，孩子也会患上GCPS。

那么，为什么另一个应该是完整的GLI3基因没有发挥作用呢？这个问题可以用常染色体显性和单倍体不足的现象来解释。

一般来说，即使2条染色体中只有1条发生突变，如果另1条染色体的功能保持完整，疾病就不会发展。然而，GLI3基因是一种倾向于表现出1个基因特征的基因，出现突变基因的特征。换句话说，即使两条染色体是杂合的（1条带有GLI3突变，1条没有GLI3突变），带有突变的异常染色体也会成为“显性”并导致疾病。这称为常染色体显性遗传。

此外，在杂合状态下观察到功能障碍状态的这种现象，被称为单倍体不足。

在这种常染色体显性遗传病例中，如果父母中的任何一方患有 GCPS 疾病，则后代有 50% 的机会具有相同的表型并患上相同的疾病。

与帕利斯特-霍尔综合症的区别

帕利斯特-霍尔综合症（Pallister-Hall Syndrome、以下称PHS）是另一种由GLI3基因缺失引起的先天性畸形综合症，与GCPS相同。

PHS与GCPS相同的临床特征是四肢、头部和面部的畸形。不同的是，GCPS的大多数多指症病例是轴前型的（多指症有更多的拇指），而PHS是中央型的（多指症有更多的食指到无名指）或轴后型的（更多的小指）。然而，由于GCPS有轴后多指的病例，而且还有其他已知的具有类似病例的遗传性疾病，所以很难从这些临床病例中确定，通常从遗传学角度进行诊断，如通过观察GLI3基因的缺失部位。

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产前诊断中的GCPS及其方法

通过检查GLI3基因的突变，可以在产前确定是否存在这种GCPS疾病。

有几种技术可以检测GCPS，例如FISH、新一代测序、微阵列和实时PCR。如果在产前诊断中仅确定GCPS，则原则上可以通过上述方法中除FISH方法之外的任何方法进行检测.然而，其中可以综合检测基因的新一代测序仪和微阵列芯片，经常用于1次确认各种疾病的产前筛查测试。

新一代测序仪，顾名思义，就是测序仪（读取基因序列的设备）的下一代机器，是1种将DNA片段化，并行读取数百万或数千万个片段化基因序列的方法。因此，可以以传统测序仪无法想象的速度读取大量基因，从而实现产前基因检测。

微阵列是1种通过在芯片上安装已知基因的突变探针（探针：基因片段）和标准探针并检查荧光强度和颜色来发现突变的技术。与可以确认未知基因的新一代测序仪相比，微阵列仅用于已知基因，但它们被用作比新一代测序仪更易于分析的检测方法。

FISH方法自古以来就被频繁使用，能够进行CNV（Copy Number Variation）分析，也称为荧光原位杂交法。通过创建识别目标区域的荧光探针并在荧光显微镜下检查它们来检测突变。然而，用显微镜观察染色体上的荧光的方法是有局限性的，虽然如果突变较大，可以确认突变，但据说FISH方法的分辨率约为100kb（10万个碱基），因此很难检测到小的突变。因此，它不适合用于全面的基因测试。

实时PCR也用于诊断尚未建立诊断方法的病毒，如COVID-19，使用称为探针和引物的基因片段，并用于各种应用，包括识别突变和验证筛选结果。

概要

GCPS是由1个叫做GLI3的基因部分缺失引起的，该基因在形态发生中起着重要作用。由于是常染色体显性遗传，如果父亲或母亲有这种病，有50%的机会会传给孩子。然而，缺失位点已经被确定，所以产前诊断是可能的。

在HIRO诊所，可以对这些全常染色体全领域部分缺失疾病进行产前检测。虽然很少会成为危及生命的严重疾病，但由于严重程度因缺失的大小而异，产前基因检测使我们能够提前计划个性化的治疗和预后措施。