病例报告;12q (12q 24.31-q24.33) 自闭症伴有缺陷:非常罕见疾病的补充报告

2024.03.12
NIPT等

如果使用12q24.31-q24.33.,则会自动执行以下操作。

Jaime Lin^1,2, Gigliolle Romancini de Souza-Lin^1,3, Fernanda Coan Antunes¹,

Letícia Burato Wessler², Emílio Luiz Streck², Cinara Ludvig Gonçalves²

¹Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão, SC, Brazil.

²Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brazil.

³Hospital Nossa Senhora da Conceição, Tubarão, SC, Brazil.

DOI: 10.31744/einstein_journal/2020RC5335

摘要

染色体异常在世界上引起了多种先天性畸形的原因,其中一些与终末端粒/次终末端粒的缺失缺失有关。在文献中很少报道涉及12号染色体端粒的异常,并且涉及12q24.31区域的缺失,据我们所知,12q24.31-q24.33区域的缺失仅为4例。本研究将进一步报道12q24.31-q24.33条带间质性缺失伴有自闭症谱系障碍的病例。一名2岁男孩患有全面发育迟缓，並伴有多种出生缺陷。人类基因组CGH微阵列60K诊断为12q缺失综合症。在这项研究中，回顾了我们的患者与先前报道的病例的最新文献。这些深入的分析有助于建立12q缺失的基因型和表型的相关关系，有助于该缺失的诊断和改善预后。

关键词: 染色体异常、神经系统畸形、发育障碍、自闭症谱系障碍、12q24.31缺失综合症

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简介

由于获得或者缺失大型基因组区域导致的基因质量变化是许多遗传疾病的原因。通常涉及表型，例如智力障碍，自闭症谱系障碍，智力障碍，自闭症谱系障碍 (ASD)⁽¹⁾。

自闭症谱系障碍是指一系列神经发育障碍,其特征在于缺乏社交行为和非言语相互作用,如下所示 (出生后3年内) 。人们普遍认为，这不是一种单一的疾病，而是一种多因素疾病，其由遗传和非遗传危险因素以及这些因素的相互作用引起。ASD是一种非常复杂和异质性的疾病，但却是一种遗传性疾病 ⁽¹⁾。

在检测ASD易感基因的技术中，比较基因组混合 (CGH) 技术被广泛用于ASD的研究和临床实践,以检测基因组上的复制突变 (CNV) 。复制号码变体是遗传多样性的重要来源，并导致一些神经行为表型的疾病易感性⁽²⁾。

一些导致先天性畸形的基因异常与端粒或亚端粒缺失有关。其中12q染色体端粒体/亚端粒体缺失较为罕见,迄今为止仅有少数患者出现身材矮小的病例。染色体12q的端粒/亚端粒缺失非常罕见,目前仅有几例患者呈小条带12q24.31-q24.33间质性缺失,无其他核型异常。^(3-6)本研究通过报告具有12q24.31-q24.33条带间质缺失并将其与先前报道的包括12q24.31区域的缺失的一些其他病例进行比较来回顾最新文献。

病例报告

一名2岁男孩因与多发性先天异常相关的全面发育延迟而接受了儿童神经系统检查。

患者出生于健康亲属的第一次怀孕 (其父母是第一个表亲) 。怀孕时，母亲24岁，父亲36岁。既往无流产史，无处方药或非处方药使用报告,怀孕期间未接触过致畸物质。

怀孕5个月时通过超声波检查合并心室扩大。在怀孕7个月时早产并剖腹产。出生时体重1,720g (<3 centile) ，身高39cm (<3 centile) ，枕前额周长 (OFC) 31cm (<3 centile) 。

患者在婴儿初期住院4次 (由于肺部感染2次,手术切除左脚多余脚趾和隐睾6个月1次,因脑积水8个月脑室腹膜分流手术最后一次) 。

早期的发育里程碑出现全面的延迟。在他出生后12个月可以做颈固定,16个月可以坐立。

至今24个月,患者发育不全,体重10.6kg (5百分比数) ,身高78cm (小于5百分比数) ,枕前周长48cm (50百分比数) 。身体特征主要表现为前囟门较大，面部外观略显粗糙。鼻子较短,鼻孔前倾,人中光滑(图1-A)。耳朵处于正常位置,大小和形状均正常。上颚的牙龈很厚，很窄。患者亦有左足第5指斜指和多指畸形(图1-B、C)。

图1. 多发先天性异常。

(A)面部略微变大,鼻孔前倾,人中光滑。

耳朵固定正常,大小和形状正常

(B)手的第5指斜指

(C)左脚多趾症

在神经学的评估中,值得注意的是以引起严重自残的头部碰撞为特征的自我攻击行为。患者呈痉挛性高度紧张，肌腱反射剧烈,不能独立行走或说话。

MRI显示幕上脑积水，视觉交叉凹陷,薄脑梁,侧脑室和第三脑室扩大,透明隔膜缺损和脑低髓鞘形成(图2)。

图2. MRI T2突出箭头图像。脑脊梁很薄弱。

MRI T2加权冠状动脉图像。

(A)伴有小脑幕上积水和视觉交叉凹陷气泡的水网 (箭头) 。

(B)轴图像。

(C)侧脑室和第三脑室扩张、透明间隔缺损 (箭头C) 和脑髓鞘减少

人类基因组CGH微阵列60K (Agilent Technologies™) 揭示了从基因组位置 (123.309.075bp) 到q臂近端 (132.283.607bp) ， arr [NCBI 36/Hg 18] 12q24的12q24.31的中心开始的末端缺失。31-q 24.33 (123.309.075-132.283.607) X1诊断为12q缺失综合症。该检查由人类基因组研究中心 (生物科学研究所-圣保罗大学) 于2011年进行。

通过使用阵列比较基因组混合 (aCGH) ,与ASD相关的公知遗传疾病の的数量正在增加。与类似的自闭症认知行为表型相关的这种遗传多样性产生了「症状性自闭症」或「复合性自闭症」 (与遗传性疾病/遗传性综合症相关的自闭症) 的概念,该概念适用于具有至少一种形态异常/畸形或严重智力障碍的个体。这违反了「无症状自闭症」的概念,此外

「单纯性」 / 「纯粹性」 / 「特发性自闭症 (孤立性自闭症) 」是指中度智力障碍者有正常的认知功能,没有其他相关的迹象或症状。⁽²⁾

这种症状性孤独症病例的遗传学检查可以导致对罕见疾病/或报告不足的疾病的识别。在这些染色体异常中， 12q24.31-q24.33端粒/亚端粒的缺失很少见，现将以往报道病例的主要临床表现总结于表1。

作者的患者具有与其他患有12q缺失的患者所呈现的相似的几种表型表现,例如发育延迟、面部粗糙、发育不良、前额大的囟门,语言发育迟缓和斜指症。只有一项研究表明父母是表亲，我们在患者的病史中也观察到了这一点。这些发现将详细地有助于12q缺失的基因型/表型相关性的表达,并且与另外的患者的比较将继续添加到该临床说明中。

缺失区域包含52个注释基因。在这些P2RX2和ACADS中，我们应该注意呈现给患者的发育延迟、行为和社会问题。

结论

罕见综合症的详细发现有助于12q缺失的基因型/表型相关性的表达,并且与其他患者的比较将继续添加到该临床说明中。对有症状自闭症病例的遗传学研究有助于识别罕见/或未知的疾病。

作者强调遗传分析对研究智障,畸形,发育迟缓和多发性先天性异常患者染色体异常的重要性。

考察

最近,流行病学和分子遗传学的技术进步在神经性精神病的遗传学领域带来了新的发现。这些新发现也与自闭症的遗传学领域有关，并扩展了与ASD相关的遗传性疾病的现有知识⁽¹⁾。

作者信息

Lin J: http://orcid.org/0000-0002-7433-6231

苏莎·林GR:http://orcid.org/0000-0001-9930-7288

Antunes FC: http://orcid.org/0000-0001-5571-3321

韦斯勒LB:http://orcid.org/0000-0001-6700-0396

斯特雷尔:http://orcid.org/0000-0002-2859-4678

冈阿尔维斯CL:http://orcid.org/0000-0003-2468-8885

参考文献

Park HR, Lee JM, Moon HE, Lee DS, Kim BN, Kim J, et al。目前对自闭症谱系障碍的理解的简短综述。神经元醇2016号;25 (1) :1 -13.讨论。
Marshall CR, Noor A, Vincent JB, Lionel AC, Feuk L, Skaug J, et al。自闭症谱系障碍的染色体结构突变。Am J Hum Genet.2008;82 (2) :477 -88.
Al-ZahraniJ,Al-DosariN, AbuDheim N, Alshidi TA, Colak D,Al-HabitO, et al.染色体12q24.31-q 24.33的缺失导致多个变体特征和发育迟缓:与第一个嵌合体患者和12q24qter缺陷相关的表型概述。Mol Cytogenet.2011;4:9.
尼亚佐夫，纳瓦兹Z,法官AN,托里耶罗，马丁CL,亚当MP。2例12q亚端粒缺失患者的基因型/表型相关性。Am J Med Genet A.2007;143 A (22) :2700 -5.
Plotner PL, Smith JL, Northrup H.Deletion 12q:12q24.31q24.32第2例缺失患者。Am J Med Genet A.2003;118 A (4) :350 -2.
Sathya P, Tomkins DJ, Freeman V, Paes B, Nowaczyk MJ.de novo缺失12q:12q24.31q24.33报告缺失的患者。Am J Med Genet.1999;84 (2) :116 -9.
Baple E, Palmer R, Hennekam RC.12q24.31的微缺失可能与新生儿韦德曼综合症相似。摩尔综合症。2010;1 (1) :42 -5.
Choury E, Choucair N, Abou Ghoch J, El Sabbagh S, Corbani S, Megarbane A.关于从胰岛素依赖性糖尿病父亲遗传的12q24.31微缺失患者的报告。摩尔综合症。2013;4 (3) :136 -42.
Qiao Y, Tyson C, Hrynchak M,Lopez-RangelE, Hildebrand J, Martell S, et al。2.7M细胞遗传学阵列在特发性自闭症/或智力障碍受试者中用于CNV检测的临床应用Krine Jenet 2013;83 (2) :145 -54.
Palumbo O, Palumbo P, Delvecchio M, Palladino T, Stallone R, Crisetti M, et al.12q24.31的细化:关于智力障碍，定型，癫痫发作和面部畸形的女孩的报道。Am J Med Genet A.2015;167 A (2) :438 -44.讨论。

表1. 12q端粒缺失的细胞遗传学异常的临床总结

表1 包含2p16p21区域的缺失报告示例

遗传描述	参考	表型
46, XY, del (12) (q 24.31-q24.33), 嵌合体	Al-Zahrani等人(3)	8岁， IGF-1等级非常低的严重生长延迟,发育延迟,面部形态异常,较低的耳朵,隐睾与阴茎短小,肘部畸形
46, XY, 12q subelomeric deletion; 1.	Niyazov 等人(4)	8岁，语言发育迟缓,觅食行为,注意力缺陷多动障碍,疼痛阈值高,面部形态无异常,前发第2毛发增多,手臂十字畸形。斜视和肥胖
46, XY, 12q subelomeric deletion; 4.5Mb; 22 基因	Niyazov 等人(4)	12岁，左停站，肾脏异常(多囊左肾，右肾异位) 。表皮沟，小耳，节律延迟,中度ID,食物搜索行为和自残行为
46, XY, del (12) (q24.31q24.32)	Plotner 等人(5)	9个月大，气管软化，生殖器模糊不清, Dandy Warca综合症,面部粗糙,前胸部肥大,腭下垂。左眼睑下垂、厚牙龈、舌头大、轻度全身低张力、阴囊分裂、双侧可触及的睾丸、阴茎小、手指长、指尖迟滞 (9个月后无法保持坐姿、不能行走、不能咀嚼或吞咽) 。
46, XY, del (12) (q24.31q24.33)	Sathya 等人(6)	出生12个月，发育迟缓 (出生20个月，发育程度为10-12个月) ,无生殖器异常。生殖器异常、小头畸形、大耻骨脂肪垫、骶骨孔、手指尖细、十二指肠、扁平足、心脏异常 (周膜性VSD、轻度三尖瓣反流、secundum ASD、轻度双心室和左心房扩张、轻度三尖瓣关闭不全) 、面部畸形,比如大鳞状鼻子和光滑的线状体。面部畸形 (大鳞状鼻子,光滑的线状体,大耳朵
46, XX, del (12) (q24.31)	Baple et al. (7)	13岁，咬合不正，过度成长,高胰岛素血症,发育迟缓 (1岁半行走,2岁可讲几个字) ,严重焦虑症,自闭症谱系障碍,中度至重度智力障碍,唇腭裂,宽鼻底,鼓起的面颊,高度拱形的腭部。四肢较大,手指轻微尖细,足趾较短,左侧第4指埋于近端,第4掌骨短缩。
46, XX, del (12) (q24.31)	Chouery et al. (8)	2岁，发育延迟(在1岁半的时候，不能在没有支撑的情况下坐立,无法爬行/或说话,缺乏社交互动技巧,很少做出反应和微笑,在支撑下能走几步) ,婴幼儿痉挛,低张力,小头畸形,扁平的脸,鼓胀的脸颊,巨大的舌头,高度弓形的上颚,后突症,狭窄的耳孔,咖啡斑,低心律失常
46, XX, del (12) (q24.31)	Qiao et al. (9)	8岁，单发主动脉瓣狭窄，全球性发育迟缓,中度ID,唇腭裂上翘。口齿不清,耳朵小而低,后翻,鼻根较高,鼻根部较粗,顶端呈方形。突出的前齿和狭窄的上颚，非常纤细的手指和突出的指尖垫。指甲两个部位发育不良,有斑点湿疹和较厚的鱼鳞状皮肤,其诊断如下。T细胞皮肤淋巴瘤 (腰部色素沉淀) 。
46, XX, del (12) (q24.31)	Palumbo等人(10)	12岁，未知身份,癫痫,陈规定型,口唇缺损,面颊膨隆,持续性卵圆孔未闭。低血糖发作，从出生后几个月开始痉挛性四肢瘫痪,总体发育迟缓 (2.5岁开始走路和说话) 2.5岁开始走路,4岁开始说话) ,发育不良的趾骨,第4掌骨近端被埋没。面部畸形的特征是长椭圆形的脸,唇腭裂向下,鼻底宽,鼻子高。鼻根部较高,腭部较高,牙齿密集,下唇朱红色完整,为常染色体。耳朵又大又窄，有粗螺旋。脑磁共振成像显示脑室发育不全
46, XY, del (12) (q24.31-q24.33) 9Mb	现阶段的患者	12岁，发育迟缓，不能自主行走和说话，发育不良,前额较大,面部粗糙,鼻子短小,鼻孔翘起,舌头光滑。上腭狭窄,牙龈较厚,左手第5指呈斜颈,有攻击性行为,痉挛反射活跃。