德国单一机构胎儿染色体非整倍性检测13,607例常规病例系列中无细胞DNA的分析

文献

Heike Borth1 ・ Anna Teubert2 ・ Ralf Glaubitz2 ・ Sarah Knippenberg2 ・ Nargul Kutur1 ・ Thomas Winkler1 ・ Bernd Eiben1

受理:2020年4月22日/受理:2020年10月20日
©著者(2020年代)

摘要

目的

非侵入性产前检查 (NIPT) 是检测母体血液中胎儿染色体非整倍性的灵敏和特异的方法。本研究的目的是研究基于新型配对末端测序的NIPT分析方法在德国单一机构13,607例怀孕中的性能。

方法

使用VeriSeq NIPT解决方案v 2分析方法分析来自13,607名之前接受过NIPT的孕妇的样本,以确定常见胎儿三体性和单体性X的存在,并进行后续研究以确定临床真理。

結果

在13,607例中，有13,509例接受了NIPT的电访,从而导致研究失败率低至0.72%。高风险调用188例 (1.4%) ,分别为117件21号染色体三体、34件18号染色体三体、23件13号染色体三体、1件21+13号染色体三体和13号染色单体X,对于4个异数条件均显示了≥98.89%的高灵敏度和特异度。在高危病例中，临床追踪数据为77.1% (145/188) 。在高危调用的临床追踪中,总体阳性预测值为84.8% (潜在可能性范围65.4~88.3%) .。提供了最多2%胎儿部分样品的NIPT结果。

结论

VeriSeq NIPT Solution v2分析方法检测了一系列胎儿部分的胎儿染色体非整倍性,并且具有高灵敏度和高特异性,这是根据已知的临床结果、高总体PPV和低失败率观察到的。

关键字

非侵入性产前检查，胎儿染色体非整倍性，胎儿分级，阳性命中率， VeriSeq NIPT Solution

简介

1997年在母体循环中发现胎儿非细胞DNA (cfDNA) [1] 促进了无创性产前检查 (NIPT) 方法的开发和商业应用,以筛选胎儿染色体异常的存在。这些NIPT分析已被证实比传统的血清筛选方法具有更好的性能 [2] ,最近的Meta分析显示NIPT在单胎怀孕中至少可以检测到98%的常见胎儿染色体三体,并且假阳性率为0.13% [3] 。包括德国人类遗传学会 [4 -7] 在内的许多专业学会支持NIPT在普通怀孕人群中的使用,德国超声波医学会 (DEGUM) ,奥地利超声波医学会 (OGUM) ,瑞士超声波医学会 (SGUM) ,德国胎儿医学基金会 (FMF) 最近宣布推荐 [8] 。2015年奥地利-瑞士-德国NIPT指南支持使用NIPT筛查全体孕妇的胎儿21型染色体三体,但不建议筛查性染色体非整倍体或微缺失 [9] 。指南指出，针对13和18号染色体三体的cfDNA筛选的表现低于在21号染色体三体中观察到的。德国的公共基金保险计划在不久的将来将NIPT纳入怀孕期间具有特殊风险的常见胎儿染色体三体,同时对监控的需求增加。

NIPT分析方法可以筛选的条件范围从2011年的商业可利用性扩大。首先， NIPT分析方法 [10、11] 筛选仅存在一般的胎儿染色体三体，即21号染色体三体、18号染色体三体和13号染色体三体。然后将其扩展为包括对胎儿性别和性染色体非整倍性 [12,13] 的任何测试,然后包括对一般微缺失 [14,15] 、罕见常染色体非整倍性和部分缺失和重复 [16-18] 的筛选选择。在全基因组检查后捕捉到的额外的胎儿畸形可能会影响患者的治疗,因为这些畸形通常涉及严重的妊娠并发症 [16,19] 。市售的NIPT分析方法在检测额外胎儿畸形方面的作用取决于分析方法中使用的技术。目前主要的NIPT技术包括大规模平行全基因组新一代测序 (NGS) [20-22] 、基于单核苷酸多态性 (SNP) 的靶向测序 [23,24] 和微阵列测序 [25] ,目前仅验证了几种基于NGS的分析方法以检测罕见的常染色体非整倍性和部分缺失和重复。大规模并行测序技术可以使用单一末端测序或配对测序;使用配对末端测序是有利的,因为这提供了关于DNA片段大小和位置的信息。一些研究表明，这种测序用于胎儿染色体非整倍性的无创筛选[26、27]，并于2017年发表了第一篇关于配对末端测序临床应用的论文 [28] 。

怀孕血浆样品的胎儿部分 (FF) 已被证实在NIPT中发挥重要作用 [29] 。患者特征可以影响NIPT样品的胎儿部分的级别,并且显示了胎龄和胎儿一部分之间的正相关以及母体体重和胎儿一部分之间的负相关 [24,30,31] 。已知胎儿低分级是NIPT分析失败的主要原因之一。研究还显示,具有非常低的胎儿分级的样品具有更高的非整倍性,尤其是18号染色体三体和13号染色体三体[23,32-34] 的风险;由于许多NIPT分析方法应用胎儿级分截断法,因此可能错过许多受影响的妊娠,这一点很重要。

笔者所在实验室曾报道基于SNP的NIPT分析方法在3000例cfDNA分析中的效果 [35] 。本研究的目的是确定VeriSeqTMNIPT解决方案v 2分析方法的性能, VeriSeqTMNIPT解决方案v 2是一种基于配对末端测序的NGS分析方法,用于检查13,607个普通怀孕样品中的胎儿染色体非整倍性。也希望研究胎儿部分在研究中的作用,并确定患者特征是否会影响研究结果。

電子補足資料

本文的在线版本 (https://doi.org/10.1007/s00404-020-05856-0) 包含可供授权用户使用的补充材料。

  • Bernd Eiben
    eiben@eurogen.de
  1. 实验医学及临床遗传学雷恩/Ruhr 1 Amedes研究所, Willy Brantplatz4,Essen,德国
  2. Amedes遗传学， Georgstr。50、30159汉诺威，德国

材料和方法

受验者/检体详细信息

在这项逆向分析研究中,我们针对从2017年12月至2019年4月的17个月内收集的一般怀孕人群中接受NIPT的13,607名持续患者。本研究包括怀孕10周以上的单胎和双胞胎怀孕样本;排除条件包括已知的消失双胞胎或高等级多胎妊娠。在该研究中，使用在实验室中进行的新型NIPT分析, VeriSeq NIPT解决方案v2的生物信息学管道重新分析来自原始样本分析的现有测序文件。重新分析的结果并未传达给患者或医生。 Amedes遵守联邦数据保护法的规定。从所有参与测试的患者中获得患者同意,并使用数据进行适当的质量管理和NIPT分析改进。此外，在将其并入测试之前,将所有数据解密。

NIPT的适用包括母亲的高龄、筛查检测的阳性结果 (超声波、血清标志物) 和其他医学原因或患者的焦虑。其他医学原因包括已知的疾病如糖尿病、癫痫、癌症和药物治疗如化疗、流产或怀孕并发症的病史 (例如,21、18、13、单体性X) ,家族遗传缺陷 (例如21号染色体三体) 或血缘关系。没有关于适应证信息时,以患者焦虑或母亲高龄 (专利为35岁以上) 为适应证。在上述适应症中，如果存在多个适应症，则优先将仅一个适应症分配至每个患者,例如1.筛选试验阳性、2.母亲年龄大、3.其他医学原因、4.患者的焦虑。不同适应型的病例分类的准确性以及关于患者病史的所有其他信息和临床结果的反馈取决于所接收的信息的准确性。

通过侵入性产前诊断技术 (绒毛取样 (CVS) 和/或羊膜穿刺术后细胞遗传学分析) 、受孕物分析 (流产组织或胎盘样品的细胞遗传学分析,解剖或剖检,例如肉眼评估流产) 、产后细胞遗传学分析以及超声波检查和新生儿身体检查来确定测试病例的临床结果或临床真实性。如果通过侵入性产前诊断或超声波观察到的与高风险NIPT呼出一致的异常证实了胎儿非整倍性阳性NIPT结果,则认为证实了胎儿非整倍性阳性NIPT的结果。如果医生向健康出生的婴儿提供了明显不符合染色体三体综合症21、18、13或单体X (如足内翻、肾盂扩张、室间隔缺损等心脏缺损，或胎盘功能不全导致的宫内发育受限。)的反馈，则认为低风险NIPT结果得到确认。

VeriSeq NIPT Solution v2分析法

使用VeriSeq NIPT解决方案v2生物信息学管道(Illumina Inc., San Diego, CA, USA)进行NIPT分析。该分析使用配对末端测序，具有两种报告方式:报告常见染色体三体综合症和性染色体 (当选择时) 的「基本的」 ,以及用于检测全基因组胎儿畸形 (包括罕见的常染色体非整倍性和超过7Mb的部分缺失和重复) 的存在的全基因组分析。最初，由于患者同意分析常见的染色体三体和性染色体 (如果被选择) 的样本,本研究中没有关于使用基本模式筛选之外的异常的结果。在使用VeriSeq NIPT Assay Softwarev2分析现有的测序列文件之后,对于常见的胎儿染色体三体 (21号染色体三体综合症、18号染色体三体综合症和13号染色体三体综合症) 和单体X (仅单体) ,样品被称为异常检测或无异常检测。还提供了所研究样品的胎儿分数估计值。
使用观察到的覆盖率数据和片段大小分布来估算胎儿分级。使用与先前描述的方法类似的方法来获得根据覆盖范围的估算 [36] 。基于尺寸的FF估计建立在胎儿cfDNA片段平均短于母体片段的事实基础上 [27,36,37] 。
数据分析后，给出各个样本的对比似然率 (LLR) 分数。这是当给定样本的估算FF和观察到覆盖时样本受影响的概率。分析程序还使用称为个体化胎儿非整倍性置信度测试 (iFACT) 的动态阈值度量,该动态阈值度量确定给出样本的FF估算的各个样本是否具有足够的测序覆盖率。;未达到此阈值的样本报告为QC失败。同时也考虑了其他QC指标,如覆盖率均匀性。该测试方法还提供了T-Statistics值，有助于区分低风险和高风险样本。

统计

使用Microsoft Excel 2010进行统计数据分析。在适当的情况下,通过Student的t检验评估差异的统计意义,并且p值<0.05被认为是有效的。计算二项95%置信区间 (CI) 用于估计灵敏度和特异性。
在第一血液样本的非确定性NIPT结果的情况下,采集第二血液样本用于再分析。在这种情况下，统计分析排除了第一个分析结果，并且每个患者仅有一个结果包含在统计评估中。此外，在一些最初的血液样本分析中获得NIPT结果,但观察到低于4%的低FF (3%FF或2%FF) 的患者中,收集其他血液样本进行重新分析,并将其作为良好姿态处理。在这种情况下，除了重新分析没有得到NIPT结果的情况以外,将最初的分析结果从统计分析中排除,在后者的情况下,将最初的分析结果包含在2%或3%的FF的数据中,将重新分析不成功排除在外。

结果

研究共纳入13,607例怀孕病例,包括13,333例单胎和274例双胞胎的怀孕样本。在其中,13,281 (97.6%) 在分析初始血液样本时获得NIPT的结果。在使用初始血液样本未获得结果的326个样本中,273个对第2个血液样本进行了重复分析,228例 (83.5%) 获得了结果。总体来说,共有13,509名患者获得了NIPT结果 (图1) 。研究失败率为0.72% (98/13,607) 。临床结果可适用于2623例。结果是基于侵入性诊断技术,超声波或新生儿身体检查 (附表1;在线资源1) 。

表1显示了总体研究中包含的13,607名患者的人口统计数据。由于父母的担忧,几乎一半的患者选择先接受NIPT。研究样本的胎儿平均分数为9.62%,其范围为1.20〜33.94%。胎儿比例与患者BMI的关系如图2所示。总体而言， 86.6%的患者在怀孕早期接受了检查。图1 (在线资源2) 显示了怀孕周数与其他患者的特征 (母亲年龄、BMI和胎儿百分比) 之间的关系。正如预期的那样， BMI随着怀孕周数的增加而上升,就如同胎儿的比例一样。仅在怀孕20周或更长时间时观察到胎儿分级的显着增加,而在怀孕前一周,仅观察到胎儿分级的轻微增加。还研究了筛选指征与母亲年龄、BMI和胎儿比例之间的关系 (补充图2;在线资源2) 。

在接受NIPT检查结果的13,509名患者中,有98.6% (13,321) 被称为低风险,而有1.4% (188) 被称为胎儿染色体非整倍体存在的高风险 (图1) 。临床结果适用于2623例 (补充表1;在线资源1) 。在报告胎儿非整倍性低风险的13,321例中,可用的临床结果为2478例 (18.6%) 。其中，有1个假阴性病例被发现是21号染色体三体综合症。在此假阴性病例中,胎儿的比例为3%。

在188个高风险调用中,117个是21号染色体三体综合症,34个是18号染色体三体综合症,23个是13号染色体三体综合症,1个是21+13染色体三体综合症,13个是X三体。在该研究中,1.3%的患者被要求接受具有积极意义的NIPT,以寻求传统染色体三体的存在性。这些高风险病例中有77.1% (145/188) 的追踪随访。如表2所示，根据123例真阳性病例和22例假阳性病例，在高风险病例中观察到超过98.89%的灵敏度和超过99.73%的特异性。1例21+13三体综合症的结果尚未公布,但发现该病例为真阳性。高风险病例的总体PPV为84.8% (123/145) 。21、18、13和X染色体三体病例的PPV结果如表2所示。基于没有随访的所有高风险病例均为真阳性或全部为真阴性的假设,计算了PPV的理论范围。高风险病例的理论PPV范围为65.4% (123/188) 至88.3% (166/188) 。补充图3 (在线资源2) 中显示了孕妇年龄、BMI和FF对NIPT结果的层次划分。结果发现18和13号染色体三体综合症与明显更低的胎儿分级相关 (与低风险NIPT结果相比,分别为p<0.01和p<0.001) 。补充图4 (在线资源2) 显示了根据患者BMI进行分层的所有低风险和高风险NIPT病例中胎儿的百分比。补充表2 (在线资源1) 列出了真阳性和假阳性高风险病例的LLR评分和T统计。可见，假阳性21号染色体三体综合症的LLR评分和T统计学都远低于真阳性21号染色体三体综合症。

总体而言， 2.0% (264/13,509) 的胎儿比例小于4%， 43.9% (5933/13,509) 的胎儿比例为4~8%， 54.1% (7312/13,509) 胎儿比例超过8%。根据胎儿比例，高风险NIPT结果的细分如图3所示。可见，大多数高风险病例为4~8% (49.5%;93/188) 胎儿的比例。在264个胎儿比例低于4%的样本中，有21个被NIPT列为高风险(6个三体性21、6个三体性18和9个三体性13) 。在这21个病例中,有9例获得了结果, PPV为66.7% (6/9) 。在低风险病例中，在胎儿比例小于4%的病例中，观察到98.1% (52/53) 的NPV。当胎儿百分比为4~8%时 (1198/1198) ，当胎儿百分比大于8%时 (1227/1227) ，观察到超过99.9%的NPV。

flowchart_of_study.png
图1 试验样品的流程图
表1试验组患者的人口统计学特征
 测试队列(n = 13,607)
母亲的年龄 (岁)
平均值±标准误差33.68 ± 0.04
范围17.45–55.83
怀孕周龄
平均值±标准误差12.48 ± 0.02
范围10.00–36.57
BMI
平均值±标准误差24.87 ± 0.05
范围15.05–60.96
筛查指征[n(%)]
母亲的高龄5755 (42.3)
筛查检查阳性结果819 (6.0)
其他的医学检查748 (5.5)
患者的焦虑6285 (46.2)

年，周和平均值SEM标准误差, BMI体重指数

筛查检查的阳性结果包括超声波检查或血清标志物筛查
其他医学原因包括高危家族史，例如超声波异常、患者的已知疾病 (例如糖尿病、癫痫和癌症) 、用药 (例如化疗) 或流产史、既往怀孕中的遗传异常 (例如21号染色体三体综合症、18号染色体三体综合症、13号染色体三体综合症和染色体X) 、家族中的遗传异常 (例如21号染色体三体综合症) 或血缘关系。

图2 胎儿分级与患者BMI的关系

表2 高风险NIPT病例的灵敏度、特异性和阳性预测值

21号染色体三体综合症18号染色体三体综合症13号染色体三体综合症染色体单体综合症X
症例数 (n) 117 34 23 13
追踪调查例 [n] 96(82.1) 23(67.6) 15(65.2) 10(76.9)
灵敏度[%(n/N;95%)] 98.89(89/90; 93.96–99.97) > 99.99(19/19; 82.35–100) > 99.99(9/9; 66.37–100) > 99.99(5/5; 47.82–100)
特异性[%(n/N;95%)] 99.73(2566/2573; 99.44–99.89) 99.84(2496/2500; 99.59–99.96) 99.76(2486/2492; 99.48–99.91) 99.80(2482/2487; 99.53–99.93)
PPV [%(n/N)] 92.7(89/96) 82.6(19/23) 60.0(9/15) 50.0(5/10)
理论上的低PPV [%(n/N)] 76.1(89/117) 55.9(19/34) 39.1(9/23) 38.5(5/13)
理论上的高级PPV [%(n/N)] 94.0(110/117) 88.2(30/34) 73.9(17/23) 61.5(8/13)

考察

此处显示VeriSeq NIPT解决方案v2分析可以根据已知的临床结果,以高灵敏度和特异性筛选胎儿染色体非整倍性。本研究报告的敏感性和特异性与Gil等人最近的荟萃分析中发现的一致。[3] 即使是在研究中,总体的故障率也很低,低于1%。在临床研究中，阳性预测值是一个重要指标，如果可以进行临床追踪,则需要报告分析方法的敏感性和特异性。在此,临床事实适用于大多数高危病例。本研究发现PPV水平较高,与之前的研究相似 [22,24,38] ,尤其是在21号染色体三体综合症和18号染色体三体综合症病例中更是如此。对低风险病例的有限追踪研究发现一例假阴性病例被确定为21号染色体三体综合症。
此外,还研究了患者特征对研究结果的影响。在胎龄和胎儿比例之间观察到呈正相关性。在之前的一些研究中指出了这一点[24、30、31]。正如预想的那样，怀孕周数和BMI之间发现了正比关系。此外,还注意到在18-三体综合症和13-三体综合症均为阳性的筛查病例中,胎儿的比例明显较低。由于NIPT分析中分析的cfDNA来自胎盘，先前报告的怀孕期间较小的胎盘体积影响了18-三体综合症或13-三体综合症 [39] ,这可能是在这些三体综合症状态研究中观察到的FF水平降低的原因。

我们研究的优势之一是涉及到来自普通怀孕人群的大量患者,并为NIPT在该人群中的有效性提供了进一步的证据。该NIPT分析显示出高测试性能，并且已经报告了NIPT阳性病例的高灵敏度,特异性和PPV。该报告还指出,对于首次血样未获得结果的样本,在第二次血样复查后,分析失败率低于1%。低失败率是NIPT分析的一项重要功能，因为患者不需要在没有NIPT结果的情况下决定是否进行侵入性诊断测试，并可能增加父母的焦虑。专家协会通常建议将失败的NIPT示例视为高风险[4、40、41]。我们研究的局限性在于，由于研究的回溯性,我们无法汇报全基因组分析的其他发现。这意味着我们无法提供与罕见的常染色体非整倍性和部分缺失和重复筛选相关的性能数据。NIPT分析在极低胎儿比例时筛选胎儿染色体非整倍性的能力非常重要 [42] ,因为胎儿比例低与有害结果相关 [42] 。然而，我们的研究样本数量较少,胎儿比例低于4%,因此不可能对这些低水平的FF性能做出有意义的分析。该研究的另一个限制是NIPT结果为阴性的病例的结果信息有限。这与许多其他已发表的NIPT研究一致[22、24]。

由于NIPT保险目前在德国尚未实施,因此患者必须自行支付NIPT费用,这在大多数情况下可能是昂贵的。然而，德国公共基金医疗保险系统计划涵盖21、13和18号染色体三体综合症NIPT,用于需要更多监控的特殊怀孕和特殊风险怀孕。NIPT在国家范围内推出的健康保险大大增加了这类胎儿非整倍性高危妇女的产前检查更新 [43,44] 。重要的是告知患者NIPT不是诊断性检查,并且需要通过侵入性诊断方法 (如CVS或羊膜穿刺术) 确认高风险NIPT调用。异常的超声波检查后发现高风险的患者应接受侵入性诊断方法,以避免由于有限的胎盘嵌合体等原因可能出现的NIPT结果 [45] 。
总而言之, VeriSeq NIPT解决方案v2分析方法在检测我们的大规模人群中的胎儿染色体非整倍性方面显示出强大的性能。

图3 胎儿分级<4%,4-8%,>8%高危病例的PPV值

感谢

本文作者感谢CosminDeciu和SarahKinnings (Illumina公司) 为该项目提供合作, KristineJinnett和KirstenCurnow (Illumina公司) 协助撰写手稿。WolfKupatt和ChristophKeck (amedes) 一直以卓越的方式支持并推动NIPT项目。我们也感谢许多妇科医生提供了有关胎儿预后的宝贵信息。

作者的贡献

数据分析和纸面准备由HB和BE完成。数据分析协助由NK、AT和SK提供。论文的准备和讨论得到了RG和TW的协助。

资金筹集

Illumina公司提供了数据分析和纸面准备方面的协助。

遵守职业道德规范

利益冲突

本文作者声明没有利益冲突。

伦理认可

Amedes遵守联邦数据保护法的规定。

同意参加

患者的同意来自参与研究的所有患者，以使用数据对NIPT分析方法进行适当的质量控制和改进。此外，所有数据在被纳入调查之前都是匿名的。

オ开放存取

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出版社笔记

Springer Nature对公开的地图和机构的管辖权声明是中立的。

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