什么是嵌合体？可能发生的情况和在NIPT中需要注意的事项【医生监修】

序言

众所周知，在母体血液中，大约含有10%的从胎盘脱落的胎儿DNA。NIPT(新型产前诊断)是一种根据母亲血液中胎儿DNA含量检查染色体是否有异常的检测方法。NIPT(新型产前诊断)可以从母体的血液中检测出来，对胎儿没有影响，也没有流产的风险，是一种非常有用的检测。

NIPT(新型产前诊断)的检测，对这３种21三体综合症(唐氏综合症)、18三体综合症(爱德华兹综合症)、13三体综合症(帕陶综合症)胎儿是否有染色体异常或性染色体异常能够以很高的精度检测出来。

但是，NIPT(新型产前诊断)也有其上限。本来在正常情况下检测结果应为阳性的人，检测结果呈阴性叫做伪阴性，反之，本来在正常情况下检测结果应为阴性的人，检测结果呈阳性叫做伪阳性。NIPT(新型产前诊断)也会发生这种伪阳性和伪阴性。NIPT(新型产前诊断)的伪阴性或伪阳性结果据说是由母体染色体异常、胎儿的嵌合型或胎盘的嵌合型引起的。胎盘由来的嵌合症可导致明明胎儿染色体没有异常，但检测报告染色体存在异常，据说这将是NIPT(新型产前诊断)检测今后的一个课题。

什么是嵌合体

让我们解释一下什么是嵌合体。它指的是身体的每个细胞中染色体数量各有不同的情况。例如，在唐氏综合症的嵌合症中，具有21号三体综合症的细胞和不具有21号三体综合症的细胞按一定比例混合在一起的情况。

为了进一步了解嵌合体，来简要说明一下染色体。一般来说，我们所有的细胞都有相同数量的染色体。如果染色体没有异常，在我们的细胞中，常染色体有22种各有2条，男性有1条X染色体和1条Y染色体，女性有2条X染色体。X染色体和Y染色体被称为性染色体，常染色体44条与性染色体2条共计46条，是我们细胞正常拥有的染色体数量。

在NIPT(新型产前诊断)中可以检测到的3种染色体异常的细胞，染色体数量并不是46条。比如，在唐氏综合症中，21号染色体的数量从2条增加到3条，由于一种叫做三体症的染色体异常，总共有47条染色体。

正常2条染色体的状态叫二倍体，缺失1条染色体时称为单倍体，当有4条染色体时称为四倍体。

即使染色体数量异常，但当细胞分裂时，1个细胞也会分裂成同样的2个细胞。细胞中的染色体数目在分裂前后没有变化。因此，一般来说染色体数量异常的人，其身体细胞的染色体数量是相同的。

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嵌合体的机制

嵌合症可分为2种主要类型：胎儿嵌合症和胎盘嵌合症。发生嵌合的机制，如下图所示可分为3类。

细胞分裂过程中的常染色体不分离

第1个是常染色体在细胞分裂过程中未能分裂。下图所示的机制A，原本正常的精子和卵子受精后，在受精卵进行体细胞分裂时，常染色体分离过程中出现不分离的异常，导致三倍体细胞和单倍体细胞发生。单倍体细胞很多形况下被选择性淘汰，因此46条染色体的细胞和47条染色体的细胞混合在一起。如果由于不分离有21条染色体而成为三倍体，这就会导致嵌合体型唐氏综合症。

细胞分裂过程中的性染色体不分离

细胞分裂过程中性染色体发生异常的分离的机制如B所示。当女性的2条X染色体在分裂过程中未能成功分离成2个细胞时，结果是会有带有2条X染色体的正常细胞，和只有1条X染色体的单倍体细胞，和带有3条X染色体的三倍体细胞混合而成的嵌合体。克氏综合症是一种X染色体数量多1条XXY男性疾病，据说可能存在X染色体数量不同的嵌合体。

父母由来的染色体异常

在示例C中，当卵子减数分裂期间，染色体不能分成2个细胞，在性细胞中，性细胞在有2条染色体的情况下发生受精。受精后，加上来自父亲的染色体总数为3条。当3条染色体重复细胞分裂时，就会发生一种会消除细胞中多余的染色体的称为三体拯救的现象。

引用：Chromosomal Mosaicism in Human Feto-Placental Development: Implications for Prenatal Diagnosis

由于嵌合体导致NIPT呈假阳性的例子

让我们介绍一个在日本报道的病例，其中NIPT(新型产前诊断)的伪阳性结果是由嵌合体引起的。

这是一个39岁的初为人母的案例。由于她是一名高龄产妇，在妊娠15周和17周时做了2次NIPT(新型产前诊断)检测。检测结果为18三体综合症阳性，但在19周后，超声检查和羊水检查没有发现胎儿有任何染色体异常的情况。最后在妊娠21周时发现检测结果是NIPT(新型产前诊断)的18号三体症伪阳性，而且胎儿的染色体没有异常。分娩后，发现造成伪阳性结果的原因是胎盘嵌合症。

胎盘型嵌合症是一种即使胎儿没有染色体异常，但只发生在胎盘中的嵌合体。NIPT(新型产前诊断)检测中处理的DNA源于胎儿和称为胎盘绒毛的细胞，因此如果胎盘中存在染色体异常，会出现伪阳性结果。

这个案例最终在39周时生下了一个健康的新生儿。但是，由于重新检测和嵌合体导致的伪阳性延迟了明确诊断，并被报告为对孕妇造成了心理压力的病例。

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当变成嵌合体时会发生什么？

那么，当有嵌合体的时候会发生什么？

嵌合体意味着有染色体异常的细胞和染色体数量正常的细胞混合在一起。嵌合型与完全型相比-即具有所有染色体异常的细胞，嵌合体的症状往往较轻。

但是，嵌合体并不能简单判断症状是轻微或严重的。这是因为嵌合体的染色体异常的症状，在特定组织中异常细胞的分布不同。

嵌合型唐氏综合症

唐氏综合症是一种21号染色体多了1条的染色体异常。唐氏综合症是最常见的染色体异常，每600人至800人中就有1人发生。据说，其中只有约2%的人患有嵌合型唐氏综合症。

症状包括心脏和胃肠道的先天性畸形，肌肉张力低下。另外，头小、脸平、眼睛上吊、鼻子低等特症性面部形态，是唐氏综合症的1个的特点。

患有唐氏综合症的儿童在智力上的发育多有延迟。智商指数(IQ)不等，但低于正常儿童的智商。另一方面，据报道，嵌合型唐氏综合症的智商比完全型唐氏综合症要高。这里介绍一些关于嵌合型唐氏综合症和智商的研究。

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关于嵌合型唐氏综合症的IQ研究

以下是1991年发表在American Journal on Mental Retardation 杂志上的一项研究，该研究分别考察了30名唐氏综合症患儿和30名嵌合型唐氏综合症患儿的IQ。

以2至18岁的唐氏综合症儿童为对象分组对IQ进行测试。没有嵌合体的组别平均智商为52，而有嵌合体的组别平均IQ为64。平均而言，报告称有嵌合体的组别IQ更高。

与没有嵌合体的组别相比，有嵌合体的组别显示出更高的语言能力以及绘画和表达能力。另一方面，研究还发现，数字的处理能力对患有嵌合型唐氏综合症的儿童来说是一个挑战。因此，研究人员得出结论，与完全型唐氏综合症儿童相比，嵌合型唐氏综合症儿童的智力发展遵循一种特定的模式。

嵌合型帕陶综合症

帕陶综合症是一种因13号染色体全长或部分重复，而造成的13号染色体三倍体的染色体异常。

据估计，每10000至20000人中就有一人发生这种情况，而且往往与一些如胎儿期开始的生长和发育迟缓，各种身体特症和心脏问题的并发症有关。另外，据估计，帕陶综合症的自然流产率比普通出生儿高100倍，约为1%。

研究表明，帕陶综合症的嵌合型概率约为5%。嵌合型帕陶综合症的发病机制不太清楚，但人们认为它的病情往往没有完全型帕陶综合症严重。

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嵌合型爱德华兹综合症

第18号染色体多了1条的染色体异常症被称为爱德华兹综合症。爱德华兹综合症是仅次于唐氏综合症的第2常见染色体异常，已知女性比男性更常见。

据说患病频率是每6000到8000人中有1人，但由于堕胎和流产，估计出生人数较少，据说实际比率可能为2500-2600人中有1人。

据说患有爱德华兹综合症的胎儿在出生前就有发育障碍，而且脸部和手部都有异常情况。由于心脏和肾脏畸形的高发率，他们的预期寿命也较短。

关于嵌合体，报告称18号染色体上有嵌合体在所有病例中只有不到5%。从新生儿出生后不久就死亡的嵌合体患者，到长大后成为正常成年人的患者，已有各种病例的报道。就智力而言，有严重的智力迟钝也有到高于平均水平的智力情况。此外，据说小头畸形、迟发性骨年龄、多指畸形、先天性心脏缺陷、发育迟缓、身材矮小和早发性卵巢不全等异常情况，也比大多数完全型爱德华兹综合症的频率要低。

但是，目前还没有明确发现嵌合体中正常细胞和有三倍体的细胞的比例，与临床症状或智力发育之间的关联性。因此，目前正在研究拥有嵌合型18三倍体的个体生殖能力，长期生存率，复发风险等各种咨询问题。

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嵌合型特纳综合症

作为性染色体嵌合的一个例子，对特纳综合症进行一下说明。特纳综合症是一种1条X染色体缺失的异常。每2500名女性中就有1人发生这种情况。症状的特点是身材矮小和无月经。还有一些如淋巴管不能正常生长而导致的有特征的翼状颈，以及手背和脚背腹中等的身体特症。

研究还表明，特纳综合症的嵌合体形式在很多情况下没有得到诊断。英国一项针对40岁及以上244,848名女性的生物库研究报告显示，非嵌合体型45,X（12/10万人）以及47,XXX（45/10万人）的患病率低于预期，但嵌合体型45,X/46,XX（76/10万人）的患病率较高。结果表明，一定数量的患有嵌合型特纳综合症的女性过着正常的生活而没有意识到她们的症状。

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如果NIPT怀疑是嵌合体

如果NIPT(新型产前诊断)显示存在染色体异常，有必要通过超声波、羊水检查和绒毛检查进行详细检查。如果检查结果显示有染色体异常，可能是真的有染色体异常，也或者只是在胎盘或胎儿中存在嵌合体现象。

NIPT(新型产前诊断)目前在日本作为一种非侵入性的基因检测。如果在NIPT(新型产前诊断)中发现异常，为了获得腹中胎儿的信息，必须进一步进行超声波检查，或进行能做出确定性诊断的羊水检查。

重要的是要了解超声波检查是一种非侵入性的检查，而羊水检查和绒毛检查是对母体和胎儿来说有风险的检查。另外，如果怀疑有嵌合体，请咨询您的医生，了解存在何种风险。

概括

嵌合体型通常被认为具有轻度的发育迟缓。即便如此，如果把您的理想强加给刚出生的孩子，或者纠正他做和周围人一样的事情，那么也无法发挥出真正的能力。

但是，嵌合体的症状是不同的。取决于身体的哪些组织有较高的嵌合体比例等，目前的医疗手段还无法明确一般的症状是什么。在某些情况下，由于NIPT(新型产前诊断)），在出生前就怀疑嵌合体，而在其他情况下，有些人直到成年才被发现。无论如何请确保正在出生的个体适合的生命环境。