林奇综合症的原因是染色体2p16.3‐p21上的相邻基因缺失

Erin E. Salo-Mullen, MS, MPH, CGC, Patricio B. Lynn, MD, Lu Wang, MD, PhD, Michael Walsh, MD,Anuradha Gopalan, MD, Jinru Shia, MD,Christina Tran, BS, Fung Ying Man, MD, MSc,Sean McBride, MD, MPH, Mark Schattner, MD,Liying Zhang, MD, PhD,Martin R. Weiser, MD,and Zsofia K. Stadler, MD

医学部、斯隆-凯特琳癌症纪念中心、1275York Average、纽约、纽约、10065
手术、斯隆-凯特琳癌症纪念中心、1275York Average、纽约、纽约、10065
病理学、斯隆-凯特琳癌症纪念中心、1275York Average、纽约、纽约、10065
Radiation Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065
Weill Cornell Medical College, 1300 York Ave, New York, NY 10065 医学部 手术、Weill Cornell Medical College, 1300 York Ave, New York, NY 10065

要约

林奇综合症是一种常染色体显性疾病，由DNA错配修复(MMR)基因的病原性突然变异引起的。它通常与智力障碍和先天性畸形等临床特症有关，但相邻的基因缺失也可引起易感性癌症综合症。我们报告了一名52岁的男性，患有由染色体2p16.3‐p21的缺失引起的林奇综合症。该患者智力障碍，发现MSH2和MSH6蛋白缺乏表达，并伴有MMR缺失，并偶然发现了并发的S状结肠腺癌和前列腺腺癌。家族史并不清楚。身体检查显示身材矮小，额头短，拇指短并伴有小脑症，手有短指症，手掌有横纹，脚底有色素沉着，脚宽而小。该患者因pT3N1S状腺癌，进行了回肠直肠吻合术和全结肠切除术。 MSH2、MSH6、以及EPCAM基因的生殖细胞系遗传检测显示，有完全的基因缺失。 基于SNP阵列的DNA拷贝数分析，确定在2p16.3-p21有4.8Mb缺失。除了3个与林奇综合症有关的基因外，缺失的染色体切片包括，NRXN1、CRIPT、CALM2、FBXO11、LHCGR、MCFD2、TTC7A、EPAS1、PRKCE、以及15种基因。如家族性大肠腺瘤病等其他遗传性癌症易感性综合症中，也有先天性基因缺失的报告。作者的报告和对文献的回顾表明，2p16‐p21染色体区域内的相邻基因缺失是林奇综合症的罕见的病因，但呈现出不同的表型特症，这一综合症实体的认识和重视需要特别强调。

共同作者: Zsofia K. Stadler, MD, 1275 York Ave. Box 295, New York, NY 10065, stadlerz@mskcc.org, Telephone:
646-888-4039、FAX:646-888-4051
*共同作者
利益冲突:无

关键词

林奇综合症;染色体缺失;前列腺癌、大肠癌、 2p

序言

林奇综合症是一种由DNA错配修复(MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的病原性突然变异以及EPCAM(TACSTD1)基因的3’外显子的缺失引起的常染色体显性疾病。因为是常染色体显性疾病，在风险上与大肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、上部尿路癌有关。[1]。 MSH2、MSH6、以及EPCAM基因，在染色体2p的位置上。 林奇综合症的诊断过程包括，对MMR蛋白的发现肿瘤免疫组化(IHC)染色、Microsatellites不安定性(MSI)分析、以及生殖细胞系基因检查[1]。

相邻基因缺失综合症，是一个特定染色体片段中多个相邻基因缺失的结果。有如智力障碍、发育迟缓和先天性畸形等多种临床特征的患者，均被发现患有相邻基因缺失[2]。很多相邻的基因缺失，因为相关的表型往往很复杂，并导致生殖能力下降，很多是de novo事件的结果[2]。

虽然以前有报道，但相邻基因缺失是癌症易感性综合症的一个罕见原因[3]。 在本文中，我们报告了一个包括MSH2、MSH6、以及EPCAM基因在内的染色体2p16.3‐p21的相邻基因缺失引起的林奇综合症患者。 结合对以往报告的回顾，我们强调需要认识相邻基因缺失综合症，并需要根据患者年龄考虑癌症风险和对个体影响管理的必要性。

方法

基因检查的结果

基因检测显示MSH6、MSH2、以及EPCAM基因的基因有杂合性完全基因缺失。 基于这一发现，基于SNP阵列的DNA拷贝数分析，确定了在2p16.3‐p21的4.8Mb的缺失。除了3个林奇综合症相关的基因外，缺失的染色体部分还包括以下24个基因: PRKCE、EPAS1、TMEMAS247、ATPV1E2、HORQ、PIGF、CRIPT、SOCS5、LOC38948、LOC100134259、MCFD2、TTC7A、C2orf61、CLM2、MIR559、KCNK12、FBXO11、FOXN2、PPP1R21、STON1、GTF2A1L、LHCGR、FSHR、及NRXN1(图1b)。

临床后遗症

根据最初发现的MSH6、MSH2、及EPCAM的完全基因缺失，诊断为林奇综合症。鉴于异时性大肠癌的高风险，和遵守结肠镜检查的肠道准备的困难，在考虑了不同手术方式的风险和利益后，家属讨论并接受了回肠直肠吻合术和全结直肠切除的方案。

患者接受了部分直肠切除术和回肠中部直肠吻合术以及机器式全大肠切除术。手术病理证实，确认了伴随淋巴管浸润pT3N1M0低分化型直肠S状结肠腺癌，伴有肿瘤浸润淋巴球增多;42个淋巴结中2个成疾患阳性。还观察到一个单独的管状绒毛腺瘤，并伴有粘膜内癌变。 IHC染色显示，没有MSH2和MSH6蛋白质的发现、MLH1及PMS2蛋白质的发现正常(图2a-d)。 患者手术恢复良好，并接受了辅助化疗，包括卡培他滨和奥沙利铂(CAPEOX)。 由于累积的副作用，包括血小板减少和贫血，化疗被提前停止。

患者最终接受了耻骨后根治性前列腺切除术，并进行了保留神经的双侧淋巴结廓清。病理显示有5个良性淋巴结pT3a多中心性Gleason7(3+4)浸润性腺癌。 IHC染色显示，没有MSH2及MSH6蛋白质发现，MLH1及PMS2的蛋白质发现正常(图2e-h)。

在后续的临床遗传咨询中，人们讨论到相邻的基因缺失被认为是导致患者智力障碍和林奇综合症的原因。此外，大肠癌和前列腺癌中，都没有MSH2及MSH6的蛋白质发现，2种癌症都是由林奇综合症引起的。虽然所发现的相邻基因缺失可能是新的起源，但建议对患者的一级亲属进行个体化的遗传风险评估。

考察

如家族性大肠腺癌症[4, 5]等遗传性癌症易感性综合症的背景下，以前相邻的基因缺失已被报道。作者报告了一位新近被诊断为同时性癌症的成年男性，他有智力障碍的病史，基因缺失并被发现有林奇综合症。通过对文献的回顾，记载了少数包括2p16p21具有类似的缺失的少数个体。[6、7、8、9、10](图1c、表1) 作者的病人的身体特症和智力障碍程度，与以前报道、2p16.2p21缺失个体相似，但该病人是目前受影响个体的最年长的。

包括在4.8 Mb的缺失中的基因的审查显示了一些基因的潜在医学意义(表2)。 EPAS1、MCFD2、及CALM2基因的突然变异，分别与红细胞增多症家族4型、第V因子及第VIII因子复合缺失症、以及Long-QT综合症有关。 作者的患者，红细胞生成素水平正常，出现了色差肌钙蛋白贫血，很可能是由于慢性肾脏疾病，但没有红细胞增生家族性4型的佐证。 心电图没有显示QT延长综合症。 我们假设，一种基因型-表型机制可能就解释了为什么患者不会发展成这些情况。 红细胞增多症家族性4型，与EPAS1(HGNC ID #3374)的有害突然变异相反，与激活有关。 同样的，MCFD2及CALM2基因所描述的变化，包括剪接位点，框架转移和错义突变，但不是功能性缺失(分别、HGNC ID # 18451及1445)。在以前的记载的患有2p16p21缺失的患者也出现了发育迟缓/智力障碍，而且在我们的患者中发现缺失的CRIPT及NRXN1至少有2处与中枢神经系统缺陷有关，因此该患者的智力障碍史很可能与所发现的相邻基因缺失有很高的关联性。 值得注意的是，在作者的病人身上发现的缺失是27基因的缺失，不包含SIX3基因。 在以前的一些报告中，已经注意到SIX3与全前脑病有关。

关于林奇综合症，这个病例鉴于先天性大肠癌的风险，也强调了对手术管理作出知情决策的重要性。Parry等人在一个50名MMR基因变异受试者的队列中，在「广泛结肠切除」(定义为「伴随回肠直肠吻合术的全结肠切除及回肠S状结肠吻合术的亚结肠全摘术」)后没有发现异时性癌，而在332名突变携带者中接受区域切除术的74人患有异时性大肠癌[11]。在这个案例中，该家庭决定进行全结肠切除术，包括对未来癌症风险、1年1次持续进行结肠镜检查的需要和生活质量的考虑。这个案例所体现的另一点是，前列腺癌和林奇综合症之间的关联。尽管存在相互矛盾的数据，但Raymond等人有研究。与普通人群相比，林奇综合症突变携带者患前列腺癌的总危险比为1.99(95% CI、1.31~3.03; P = 0.0013)[12]。事实上，在患者的前列腺癌组织中，DNA错配修复蛋白的免疫组化染色，表明林奇综合症基因缺失在患者的前列腺癌发展中起了作用，明确了MSH2和MSH6蛋白的缺失。最后，在患者的第一次直肠S状结肠腺癌活检中只有MSH6蛋白不存在，但活检标本中报告的MSH2的保留，如边缘伪影等很可能是由于技术问题。患者切除的直肠S状结肠腺癌标本的MMR IHC分析显示，MSH2和MSH6蛋白都不存在，反映了患者的基因缺失。

作者报告的染色体2p16.3‐p21的相邻基因缺失，与以前报道的一个病例有很强的相似性。该患者的智力障碍的病因以前没有被调查过。最近开发的技术，在病人还是个儿童的时候是没有的，因此获得了检测间质性染色体缺失的能力。已确定的相邻基因缺失综合症，为患者的智力障碍、形态异常的特症和可能的癌症诊断提供了可能的解释。随着使用先进的遗传技术对发育迟缓、智力障碍和先天性畸形的儿童进行评估，可能会发现更多含有癌症易感基因的染色体重组案例。重要的是，医疗服务提供者、患者和照顾者，要了解在这种诊断环境下的相关癌症风险，以便在适当的年龄考虑适当的医疗管理，如强化癌症监测、预防处理和化学预防。

谢辞

本研究的部分资金来自Romeo Milio Lynch Syndrome Foundation、Kate and Robert Niehaus Clinical Genetics Initiative、以及NIH/NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748。

参考文献

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图1 1a)手指以及脚趾的短指症(1a-1及1a-2)、手掌横皱(1a-1)、有足底色素沉着过剩并伴有大而小的脚(1a-3)
1b)原发者的照片显示了染色体2p的臂上的DNA拷贝数(log2比)以及和等位基因峰剖面，红条表示2p16.3-p21的间质缺失(~4.8Mb)。
1c)显示以前报道的病例中发现的连续基因缺失的2号染色体的动画

图2 患者的结直肠腺癌(a、H&E)，腺形成成分(左上)和实质性成分显示出混合的组织学模式。在免疫组化中，肿瘤显示存在PMS2(b)以及MLH1(图未显示)的核染色，但没有MSH2(c)以及MSH6(d)的染色。该患者的前列腺腺癌显示出组织学上典型的腺体单位(e,H&E)。在免疫组化检查中，这种前列腺癌还显示存在PMS2(f)以及MLH1(图未显示)的核染色，但没有MSH2(g)及MSH6(h)的染色。