新型19p13.13微缺失/微重复综合症

Michelle Dolan, MD¹, Nancy J. Mendelsohn, MD^2,3, Mary Ella Pierpont, MD, PhD^2,3,4, Lisa A. Schimmenti, MD⁴, Susan A. Berry, MD⁴, and Betsy Hirsch, PhD¹

目的

通过以阵列为基础的比较基因组混合进行的全基因组分析使得新型微缺失与/微重复综合症的发现急剧增加。本文将描述19p13.13新型微缺失/微重复的临床和细胞基因组相关性。方法:对介绍到细胞遗传学实验室进行以阵列为基础的比较基因组混合分析的患者中,鉴定出在19p13.13内有缺失的4人和重复的1人。实施确认荧光原位混合和亲代测试。检查并比较详细的临床发现和阵列概况。

结果:19p13.13缺失的患者有一系列独特的表型异常。除了发育障碍之外，在微缺失中还观察到过度增长、巨头症以及眼科和胃肠检查结果。反之,单一的微重叠显示生长延迟和小头畸形。结论:收集与该区域复制数变异相关的一致临床表现,称为19p13.13微缺失/微重复综合症是合理的。鉴定了包含16个基因的重叠约311-340Kb的最小区域。作为候补基因,可以举出MAST1、NFIX和CALR。该综合症的鉴定建议对具有该复制数变体的患者进行精确的诊断检查和追踪。整合详细的临床数据和阵列数据对于推进患者护理和人类基因组研究非常重要。

满足Genet 2010:12 (8) :503 -511。

关键字:

阵列CGH、染色体19p13、微缺失、微重复、综合症

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通过将微阵列技术纳入对患有未知的发育障碍或表型异常患者的常规评估,可以迅速发现许多重复的微缺失/微重复。例如，在短短两年内，迄今为止未检测到的1q21.11,2和16p11.23,4基因组区域的损失/或获得已被认为是自闭症和相关疾病的潜在病因。已经针对人核型的所有染色体对鉴定了具有临床意义的复制变体 (CNV) ,其中染色体区域太小而无法通过常规细胞遗传学检查检测。在一些复制数变体中,临床症状的表达和渗透性的变化使得建立临床意义更加复杂。在其他患者中，与复制变体更一致的特定表型发现以及与新遗传的关联促进了临床意义的证明。在此,对满足后者标准的染色体19p13.13的复制数变异体进行说明。尽管19号染色体是最富含基因的染色体之一(~2000个基因，59Mb)，但对于包含19p.^5-10的缺失个体,直到目前为止,这种微缺失/微重复综合症的鉴定是由于4名临床遗传学家报告的重要缺失个体的临床发现和特征基本一致,并与其微阵列数据相关。

材料和方法

目标

5名患者被介绍到明尼苏达大学阿姆普拉茨儿童医院和明尼苏达儿童医院的遗传学诊所进行治疗。Array-CGH被定义为对患有不明原因的多发性异常和/发育障碍患者的标准精确检查的组成部分。患者的年龄在第一次检查时介于5~26个月之间,每次由4名临床遗传学家中的一人进行评估。两个机构的临床试验审查委员会批准参与该测试，以实现数据共享和结果发布。从这些患者的父母那里得到了知情同意书。

基于阵列的比较基因组混合分析

将患者末梢血液来源的DNA分离,并消化限制酶,使用随机引物和外显子片段DNA聚合酶用荧光染料花青素5进行标记。来自混合性别匹配对照的DNA与荧光染料花青素3同时标记。结合患者和对照DNA,使用定制的44 K寡核苷酸阵列进行以阵列为基础的比较基因组混合 (aCGH) ,所述定制的44K寡核苷酸阵列在35Kb整个中间探针间隔的平均主干上包括浓缩覆盖的目标区域。为了更准确地估计具有最小缺失的患者 (患者3) 的停止点和起始点，进行平均片间距为13Kb的180K阵列 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 。使用特征量提取软件9.1或10.5 (安捷伦技术) 计算每个寡核苷酸与对照DNA的比率，并使用DNA分析4.0.85 (安捷伦技术) 分析。用于分析的统计算法包括ADM1和ADM2

(安捷伦科技公司) 将该阈值设置为以对数值标度为0.3的绝对值,并具有满足该阈值标准的3个连续寡聚要求。

表1 19p13.12-p13.13内丧失或获得的患者的临床和细胞遗传学特征

患者	1	2	3	4	5	Lysy等的患者8	Auvin等的患者9	Jensen等的患者10	Engels等的患者7	Stratton等的患者6
细胞遗传学的失调	缺失 19p13.13-p13.2	缺失 19p13.13-p13.2	缺失 19p13.13	缺失 19p13.13-p13.2	重复 19p13.12-p13.2	缺失 19p13.13-p13.2	缺失 19p13.13	缺失 19p13.12	缺失 19p13.12	重复 19p13.13-p13.2
断点 (最小)	12,498,237–13,126,508	12,536,641–13,794,080	12,793,474–13,104,643	12,411,017–13,120,904	12,601,112–14,488,238	10,256,871–13,188,698	12,615,927–13,280,259	13,838,264–16,357,778	无记载	无评价
大小(min)	0.6 Mb	1.3 Mb	0.3 Mb (311 Kb)	0.7 Mb	1.9 Mb	2.9 Mb	0.6 Mb	2.5 Mb	2.1 Mb	无记载
断点 (最大)	12,476,664–13,178,511	12,521,732–13,854,243	12,779,366–13,120,858	12,335,402–13,126,464	12,582,355–14,503,887	10,246,651–13,280,203	无记载	无记载	无记载	无记载
大小(max)	0.7 Mb	1.3 Mb	0.3 Mb (341 Kb)	0.8 Mb	1.9 Mb	3.0 Mb	0.7 Mb	无记载	无记载	无记载
初步检验
年龄	2岁	2岁	0.75岁	0.5岁	3岁	出生	正常出生时的生长参数	出生	出生	出生
长度(%ile)	50th	>95th	90th	90th	<5th	<-2	SD	无记载	<3rd	25–50th
体重(%ile)	75th	>95th	50–75th	90th	25th	<-2	SD	<1st	无记载	20th
枕前区的周长(%ile)	>97th	>95th	>98th	>98th	<-2 SD	-2	SD	无记载	<<3rd	15th
头颅面	大头症，前额隆起	大头症，前额隆起,唇腭裂	大头症，前额隆起,唇腭裂	大頭症、前頭隆起	小头畸形，前额隆起,唇腭裂	复杂颅骨闭合症,前额隆起,鼻翼小,鼻梁低	巨大化,高,大的额头,平坦的人中,嘴巴小	后枕部扁平,高额头,下垂的鼻翼,舌头长,鼻翼短	微型/黑色,薄上唇,长人中,嘴巴小/td>	微缩血管，两侧隆起，向上的PF
眼科	内斜视，眼球震颤，固定不良	视神经发育不良，外斜视	视神经发育不良，外斜视	视神经萎缩，外斜视	视神经发育不良，外斜视，眼球震颤	眼窝发育不全,双眼隔离症,眼球突出,斜视	无按键	斜视，视神经盘突出,眼睑下垂和内眼角冗长皮	内眼角冗長皮	间歇性眼球突出
GI	慢性腹泻	腹痛，呕吐，进食不良	无	腹痛、呕吐、乳糜泻	腹痛、呕吐、FTT (G管)	无记载	严重便秘	无记载	无记载	出生后腹绞痛
脳	正常	轻度萎缩，前额叶	无延髓、囊性病变	西林克斯的基亚利I畸形	核磁共振正常成像	中度脑室扩张	典型核磁共振成像	轻度小脑梁及小脑实质发育不良,胎膜早破第4通气口	正常	常规头颅CT
发作	–	–	+	+	+	无记载	+	无记载	无记载	无记载
肌张力减退	+	–	+	+	斜颈斜颈	+	+	无记载	+	无记载
发育迟缓	全比例IQ 49	在3年内掌握18个月的技能。明显的语言迟缓	几乎非语言的	中等程度的语言迟缓，需要特别的教育。	在4.5年内有21〜29个月的技能。明显的语言迟缓	有33个月。3.7年内无语言	2年后星期六 「精神运动延迟」	全比例IQ 63	16个月后爬行。没有讲话	4个月没有达到马达的里程碑
最终试验
年龄	6岁	3岁	14.5岁	9.5岁	7岁	3.7岁	2岁	无记载	1.5岁	0.75岁
身高 (百分比)	86th	>95th	50th	75th	<3rd	-3 SD	>+3 SD	无记载	<3rd	50th
体重(百分比)	55th	>95th	10–25th	50–75th	50th	-0.9 SD	+2 SD	无记载	<3rd	5th
枕叶前周长 (百分比)	>97th	>95th	>98th	>98th	-2 SD	-0.7 SD	+2.5 SD	无记载	<<3rd	<5th

荧光原位混合分析

进行荧光原位混合 (FISH) 以确认先发者中存在缺失/或重复,并消除双亲中的染色体间重复序列,如果发现的话,这将对复发风险产生重要影响。选择用来探测FISH的BAC为RP11-654K9 (包括MAST1) 、RP11-963I8 (包括NFIX) 、RP11-14L14 (包括CACNA1A) 和患者5的RP11-56K21 (包括PKN1) 。RP11 -654K9、RP11 -14L14和RP11-56K21的存根从CHORI BAC/PAC资源获得，使用氯霉素在洛氏溴化板上增殖,并通过转基因 (Abbott Molecular, Abbott Park, IL) 进行标记。预先标记为Enzo-Green的RP11-963I8来自Empire Genomics (Empire Genomics, Buffalo,纽约)。19 q亚端粒面积 (D19S238E);Abbott Molecular) 的探针也用作对照。为了评估 缺失的存在，对10个中期细胞进行评分，并对75~100个间期细胞进行评分以评估重复的存在。

结果

临床表现

每个患者的详细病史和发现如下并总结于表1。

患者1

该女孩出生时是足月分娩 (出生时体重4026克) (图1) 。新生儿期的异常有黄疸和需要切断舌系带的无法母乳喂养。她的父母一直对她3个月大时的发育感到担忧,但随着年龄的增长,这一点变得明显,随着时间的推移,包括肉眼可见的运动和语言延迟。眼科和视觉问题包括内斜视、眼球运动颤动、远视眼球震颤和不完全固定。患者视力发育不成熟,随时间逐渐好转,并接受了2次手术以矫正斜视。最初的4年存在胃肠道疾病,其特征在于未知病因的慢性腹泻。22个月后的身体检查显示大头症 (>97个百分比) ,身高占50个百分比,体重占75个百分比。观察到鼻桥凹陷，鼻尖向上，除了具有相对高拱形的上腭的小嘴之外，还观察到明显的前额隆起，伴有眶上隆起和深置眼。她的手指和脚趾很长，脚底有很深的皱纹。患者张力低,深腱反射率良好。在30个月后的检查中，身高和体重超过80百分比段,枕骨前周>97百分比,但22个月后仅增加0.3厘米。在6岁时进行的追踪调查显示,身高占86%,体重占55%,后额周长1SD超过97%。根据Wechsler的最新评估，学龄前蓄电池的语言IQ为61,效能IQ为47,全比例IQ为49。她的细微运动能力和视觉运动能力经过反复评估,相对比较落后。X线和CT检查颅骨和骨龄正常。脑的核磁共振成像 (MRI) 显示视交叉前视神经轻度发育不良,但脑结构正常。

心电图和肾脏超声波正常。实验室检查结果显示正常的46,XX核型 (550条带水平分辨率) ,正常的尿液代谢筛查和正常的血清氨基酸、氨、乳酸和丙酮酸。

患者2

这个女孩出生时为足月分娩 (出生时体重2835克) 。6个月后，观察到视觉和细微运动发育延迟,并且无法在视觉上聚焦和追踪。患者患有巨头症，枕前皮质周长46.5 cm (>95百分位) ，眼睑下裂。7个月大婴儿发育的Bailey婴儿发育测试为3个月,视觉运动水平为2~5个月,细微运动水平为1个月。15个月后脑波正常,听力正常。17个月后，患者出现与呕吐相关的慢性和短暂腹痛。大脑核磁共振显示有轻度萎缩,尤其是前额叶萎缩。伴有外斜视,眼科检查示双侧视神经发育不良。心跳和肾脏声音正常。细胞遗传学分析显示正常的46和XX核型。临床表现提示Sotos综合症,进行NSD1测序,其结果为阴性。追踪评估显示语言和发育延迟持续,3岁时的能力水平约为18个月,语言延迟 (语言丧失) 显着,枕骨前区周长超过95%的持续性大头畸形。

患者3

该男孩出生时体重3884g,婴儿期呈现巨头症,额头宽大,前额隆起,眼睑下斜裂,肌张力下降,发育明显延迟 (图1) 。患者在4岁时发生癫痫并受到药物控制。为了矫正斜视和上睑后退 (凹陷的眼窝和眨眼减少) ,接受了2次手术。从婴儿期到14岁，他的巨头症持续存在 (后额周长>98%) ,但身高逐渐从90%下降到50%,体重从50-75%下降到10-25%。眼科追踪显示视神经萎缩发生在8岁 (核磁共振成像显示正常视神经) 至11岁 (球形后,视交叉前,视交叉视神经发育不良) 之间。在最近的检查中 (14.5岁) ，身高为25~50%,体重为10~25%,头围为98%。 变形特征

颜面张力低,耳朵大,上腭高,牙齿密集,手掌大,足扁平等。他有严重的言语延迟，除了几个可供选择的词汇外,没有任何语言表达。大脑核磁共振成像显示未知的慢性枕骨囊性病变和胼胝体的嘴侧缺失。在连续的肾脏超声波检查中,发现左侧肾盂扩张或隆起,解释为稳定的肾盂外。细胞遗传学检查显示46个正常的XY核型 (分辨率为550条带水平) ，分子检查显示NSD1或FMR1缺失或突变为阴性。

患者4

该女孩为足月出生 (出生时体重4097g) ,在婴儿期表现出低肌张力,巨头症,突出的眼球和巨大的蓝色虹膜,外斜视,并且在一年内观察到视神经苍白 (图1) 。其他临床表现有鼻梁上翘、脸色发暗、6个月牙状的牛奶咖啡斑 (cafe-au-lait) 、肌阵挛 (myoclonic jerks) ,9岁时出现1次延迟性发作。脑电图未检测到癫痫。观察到运动和言语延迟，包括2~3年的行走,2年前的构音障碍。第4年接受斜视手术,早期视物模糊症状随时间好转。在7~9年间,他出现了乳糜泻的症状,饮食中不含麸质。在最近一次9.5岁时的检查中，她需要特殊的教育服务并且词汇量明显增加。5个月后脑部核磁共振正常,但4年后重复检查显示Chiari I型畸形 (脊髓空洞症,5岁时手术减压) ,视交叉和颅内视神经发育不良。实验室检查:代谢检查(血清氨基酸、血液长链脂肪酸、尿有机酸、肌肉活检和线粒体DNA检测)、细胞遗传学检查 (750条带水平分辨率) 及NF1突变分析均正常。

患者5

这个男孩出生时孕龄为36周 (出生时体重2835克) 。2个月后出现进食障碍、便秘、呕吐频繁、烦躁不安、多发性感染,面色较其同胞淡。14个月后体重、身高、枕前区周长均小于5%。其他临床表现为前额倾斜、鼻翼狭窄、乳头倒置、臀部脂肪分布异常。患者患有癫痫,每天从左额颞叶的焦点处发作约4~5次。因进食困难，口腔厌食,行尼森贲门成形术,并留置G管。眼科检查发现水平眼球震颤。到第3年，他的头围维持在明显低于5%位,并伴有持续的发育障碍和发育延迟 (仅几个字,2岁时行走) 。4.5岁时的神经心理学测试显示21~29个月大时有相同的发育,包括活动亢进、睡眠障碍 (延迟睡眠开始,每晚睡眠时间约3小时) 、脾气暴躁、强迫症和自残行为。他的接受性语言轻度受损,表达沟通明显受损,第一次说话是在6岁时。在过去的2~3年中,出现了一些改善。患者的生长速度较慢(3.2厘米/年，<1%) ,目前7岁时的身高低于3%,但随着他的厌食症改善,体重增加到50%。在家族史上，患者的父亲有眼球震颤,并有学习困难的报告。X线胸片、腹部B超、上消化道、乙状结肠镜、脑部核磁共振检查均正常。据报道，所有实验室检查,如电解质,全血细胞计数和分级,肝脏和甲状腺功能检查,免疫球蛋白,出汗氯化物,血清氨基酸和尿有机酸都是正常的。细胞遗传学分析显示正常的46 XY核型，分辨率为850带水平。FISH检查 (荧光原位杂交) 显示威廉姆斯综合症、端粒FISH和在外部参考实验室进行的BAC aCGH正常。

阵列-CGH分析

在Array-CGH中，显示与患者1-4的丧失区域匹配的比率曲线,并且显示患者5的增益区域。如图2所示，丧失区域在约0.31Mb (患者3) 至1.3Mb (患者2) 的范围内。患者5的增益区域为~1.9 Mb。在患者3中发现的由缺失所界定的重叠的最小区域 (SRO) 达到~311Kb并且位于条带19p13.13处。根据Human Genome Build 18,该SRO的起点和终点分别为12793474和13104643 (最小断点) 、1279366和13120858 (最大断点) 。对所有患者的父母进行aCGH追踪调查(图3)。对于每个亲本样本,19p13区域的比例曲线在正常范围内。

考察

aCGH鉴定了4名具有微缺失和微重叠的患者，包括19p13.12至19p13.2。 SRO由在19p13.13内具有约311Kb (最大340Kb) 的最缺失的患者3划分。最小的SRO范围从约12793474bp到13104643bp (Build18) 。到目前为止，关于具有包括该SRO的缺失的患者 (由Auvin等人⁹报告的患者) 所发表的病例报告只有2例。 1例由Lysy等⁸报道，缺失约740 Kb。 伴随着更大的3Mb的缺失。本研究和Auvin等人研究的患者显示一致的表型相关性，以支持将该19p13.13的临床-细胞基因组实体指定为微缺失/微重复综合症。Lysy等的患者⁸ 然而,该缺失在本报告的端粒中产生了近3Mb的端粒,其大小为最大缺失的近3倍,临界区域的近10倍,因此认为表型存在明显差异。

19p13.13缺失患者的临床表现在3组反复异常中是值得关注的。第一，过度生长。患者1~4及Auvin等的患者⁹ 这些患者都是与年龄相对应的巨头症,身高和体重与颅面的大小一致。对于患者2和3以及Auvin等的患者⁹尤其感兴趣。进行NSD1测试以排除Sotos综合症。因此，该19p13.13区域可能与Sotos综合症的其他患者相关,该患者正在进行鉴别诊断,但NSD1测试结果为阴性。第二个最常见的临床症状是眼部异常 (特别是斜视) 和视神经萎缩或发育不良,后者是通过正式眼科检查或核磁共振成像检测到的。第3种表现为胃肠道症状,尤其是腹痛和呕吐。该三联征的唯一发现对于19p13.13的异常并无特异性,但是这一系列的发现在目前关于其他微缺失/微重复的许多报道当中没有报道。然而，该19p13.13患者也表现出一些非特异性观察结果。存在几种神经系统异常(例如，癫痫发作,肌阵挛性癫痫发作,肌张力降低) ,并且所有人都存在发育延迟或智力迟钝。为了比较，在表1中包括在19p13.12 -19p13.2中具有微缺失或微重叠的少数其他已发表患者 (另见参考文献) 。 6、7、10。 这些都与由患者3划分的临界区域不重复，其表型存在一些显着差异。与我们的缺失患者和Auvin等人的缺失患者⁹相比，这些不重复的缺失患者^{7, 10}随年龄而变小，从而支持了以下结论,即我们定义的310Kb的SRO内的基因是导致身体大的原因。在我们的缺失患者中没有听力损失，但是这些不重复的19p缺失具有严重的听力损失，这表明这些近端和远端区域中的基因解释了这些表型的这一方面。然而，存在一些相似之处(例如，斜视^{6, 10}和视盘杯盖¹⁰)。

仅发现1例有重复，临床症状的普遍化较为谨慎。显然,在目前已建立的相互微缺失/微重复综合症中,包括17p11.2和22q11.2,与每个缺失相关的一系列表型发现与相应重复相关的那些完全不同,并证明将其指定为单独的综合症 (例如,针对17p11.2缺失的Smith-Magenis综合症,针对17p11.2重叠的Potocki-Lupski综合症)。

此外，正如在涉及Wiliams-Beuren基因座的失衡中所观察到的,具有重复的患者可能与在缺失患者中观察到的结果相反。^{13, 14} 在该系列中，这同样通过在患有大头症的19p13.13缺失患者和患有小头症的重复患者之间头围的明显差异来证明。这种情况也适用于Stratton等⁶报告的重复患者。 然而，相同区域的缺失和重复也可能具有一些共同特征，如22q11.2的缺失和重复中存在腭咽功能障碍所示,相同区域的缺失和重叠也可能具有一些共同特征。同样，在19p的情况下，观察到一些临床发现(眼部表现、消化道症状、痉挛等)，无论缺失或重复。^15-17

映射到SRO的16个基因涉及转录, DNA修复,造血等多种过程。DNASE2⁸和KLF1^{19, 20}参与胎儿造血。由于存在1个功能性KLF1等位基因足以产生人类红血球,因此这5名患者没有明显的血液学异常也就不足为奇了。该区域中的其他基因参与常染色体隐性遗传疾病:GCDH和戊二酸血症/酸尿 (GA-1)^21-24 和RNASEH2A和Aicardi-Goutieres综合症。除非伴随有未缺失同源体的突变,否则这些基因的缺失可能与临床症状无关。SRO的一些基因在脑和神经组织中被表达,是临床症状表达的候补基因。MAST1是微管结合丝氨酸/苏氨酸激酶1,是这样的候选者。 微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员在大脑中被高度表达。特别有趣的是，MAST1与PTEN相互作用并帮助稳定PTEN。PTEN突变与大头畸形和自闭症有关。NFIX是NF1转录因子家族的成员，是另一个候补基因。^26-28 小鼠样本显示Nfix对于正常脑发育是必需的,一项实验显示单侧连接会导致脑小梁的缺失,³⁰ 该发现与患者3中发现的类似。如上所述，胃肠道的问题在患者中是显着的。对这些发现感兴趣的基因是CALR。CALR编码钙网蛋白，该蛋白在内质网中与钙结合和储存，并在核中起作用，通过核激素受体调节基因转录。有趣的是，其也定位于人小肠的神经细胞中,因此可能涉及在我们的5个患者当中的4个所发现的消化系统症状。在先前所发表的关于包括Auvin等人⁹的19p13缺失的报告中,假定CACNA1A和CC2D1A在所得表型中起重要作用。由于^{9, 31} CACNA1A和CC2D1A均未包括在重要的310至340Kb区域中,因此这些都不被认为是与患者中的19p13.13缺失/重复相关的特定表型构象的候选者。

为了进一步研究潜在候补基因MAST1和CALR,已经提出了小鼠样品和突变筛选。如上所述，与缺失和重叠有关的起始点和截止点对于每个患者来说是唯一的。这一事实与非等位基因同源重组相反，因为在缺失/重复区中不存在低复制重复或节段性重复,或者与缺失/重复区相邻,导致19p13数目复制变体。最近已经表明，参与链断裂修复中的断点接头上的微同源性参与了具有非重复断点的复制变体的形成。^{32, 33} 然而，为了进一步研究这种可能性并进一步描述基础分子机制,需要对断点进行详细测序。应用基因组研究中心 (TCAG) (http://projects.tcag.ca/variation/)³⁴ 的基因组变体数据库 (DGV) 已经在细胞遗传学家和对照组中充分报道，并对处理有助于鉴定可能是良性变体的复制变体的阵列的其他研究人员非常有价值。需要注意的是,在DGV中,该区域的一部分 (从起始点到12919491) 由Wong等人³⁵识别。基于BAC阵列， 95人中有3人已被删除。具体而言,在文献中发表并在DGV (代表超过4000个对照个体) 中引用的大型对照队列36-40中,没有一个识别出该区域的大部分缺失或重复。此外，由于在我们的病例中缺失和重复已被证明全新,因此2007年在DGV中的单一登记并没有超过支持复制数量变体在临床上重要的数据。验证2007年BAC阵列报告的拷贝数变体的断点也可能提供更多见解。

总而言之,临床遗传学家和细胞遗传学家的密切合作,以及基因型和表型数据的相关性,促进了19p13.13微缺失/微重复综合症的鉴定。由此，除了对所确定的患者进行精确的诊断性检查 (例如,包括用于检测斜视的完整的眼科检查和视神经核磁共振图像的全面评估,用于检测脑结构异常的核磁共振图像,枕骨前额周围的连续监测,阐明包括进食不良、腹痛、呕吐在内的消化道症状的病史) 之外,还确定了研究的目标基因,以阐明该综合症的进一步功能和临床特征之间的关系。

感谢

作者感谢患者及其家属积极参与本研究。感谢Heather Zierhut, MS, Genetic Counselor对该项目的支持，并感谢明尼苏达大学医学中心， Fairview的Cytogenetics实验室的技术人员进行Array-CGH测定。

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