Miriam Coelho Molck Milena Simioni Társis Paiva Vieira
Fabíola Paoli Monteiro Vera L. Gil-da-Silva-Lopes
坎皮纳斯大学医学部基因学科(UNICAMP)、巴西、坎皮纳斯
确切的事实
以前报告过的10q22.3q23.2的微缺失，缺失与最近报道的罕见的10q22q23缺失综合症有关联，表现出一种非特征性的表型。
迄今为止，文献中已报道了14例10q22.3q23.2相邻的低复制重复3/4的微缺失。
新的洞察
报道了一例在10q22.3q23.2处有7.8Mb的微小缺失的男孩的新病例，并将其临床症状与文献中报道的类似病例进行了比较。
此外，作者的患者，可能有与表型有关189 kb的16q12.1的微缺失。
关键词
缺失综合症10q22q23 ・ 基因型-表现型相关 ・ 分子细胞遗传学
要约
10q22.3q23.2区域的缺失是罕见的，由2个低复制重复(LCR3以及4)作为媒介。 这些缺失已经被确认为10q22q23缺失综合症。 与这种情况相关的表型是相当不典型的，最常见的特征是颅面畸形和发育迟缓。报告了一个颅面畸形特征、发育迟缓、法洛氏四联症、肢体畸形和反复呼吸道感染的男孩。 染色体芯片分析显示在10q22.3q23.2有7.8Mb的微缺失，相邻LCRs 3/4，还有一个189 kb的16q12.1的微小缺失。在本文中，我们回顾一下有类似缺失报告病例的临床症状，并与我们的患者进行比较，有助于更好地理解基因型与表现型的相关性。
著作权(2017 S. Karger AG, Basel)
分子细胞遗传学分析的改进。使用MLPA或染色体微阵列改进的分子细胞遗传学分析由于使用染色体微阵列改进的分子细胞遗传学分析，微缺失/微重复综合症列表继续增长。microduplication syndromes列表不断增加[Slavotinek, 2008; Nevado等 2014]。其中一些具有可识别的表型，而另一些则具有不一致的表型，并增加了神经精神疾病的风险［Koolen等、2008；van Bon等、2011］。
10q22.3q23.2的缺失，与认知障碍和行为异常有关，已被定性为一种罕见的新型综合症。[Balciuniene等、2007]。 该区域，通过非对立基因同源重组(NAHR)[Lupski 与 Stankiewicz, 2005]介导引起各种基因组变化，即设计LCR3与LCR4，与一组复杂的复制重复序列(LCR)相邻。
该区域LCR的存在表明，该位点极易发生染色体重排[Alliman等、2010]。 然而，在LCR3/4内的切断点只有14个新的缺失以及7个重复被描述[Goss等 1998; Han等 2004; Dufke等 2006; Balciuniene等 2007; Erdogan等 2008; Alliman等 2010; Reddy等 2011; Singh等 2011; van Bon等 2011; Petrova等 2014]。
在这项研究中，我们报告了一名在10q22.3q23.2有7.8 Mb的微缺失、相邻LCR3/4、另外在16q12.1处189kb的微缺失的患者。
患者与方法
病例报告
一名3岁男孩，因多处异常而被转介到FCM-UNICAMP的遗传学服务中心进行医学遗传学咨询。经验丰富的临床遗传学家，使用由临床史和家族史信息以及畸形特症组成的特定清单对患者进行评估。
发端者，是有自然流产史，且有年龄较大的健康孩子，没有血缘关系的父母所生的第2个孩子。 他的家族史并没有特别。出生时发现双侧内反足。他在新生儿期被诊断出患有法洛四联症，并在9个月大时接受了心脏矫正手术。随后的发育普遍延迟，其中报告儿童期出现1次热性惊厥。此外，观察到上呼吸道感染的复发。
3岁时的形态学检查显示，前额隆起，双侧过度折叠螺旋和突出的右反耳轮并伴有低前扭曲，右耳介前窝，稀疏眉毛，下斜睑裂，浅眼眶，鼻尖球根状，高腭，双侧内反足，双侧不完全掌裂。
分子细胞遗传学分析
使用CytoScan HD芯片(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)，根据制造商的指示进行染色体微阵列分析，并使用染色体分析套件(ChAS)软件(Affymetrix)分析。 对于病原性CNV的确认，使用Agilent Human Genome G3 SurePrint 8 × 60 K Microarray(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)，、Agilent Cytogenomics软件(Agilent Technologies)分析。 患者的染色体微列阵分析显示，在10q22.3q23.2有7.8 Mb的微缺失(图1A,B)。 此外，作者的病患者在16q12.1(图2A、B)上有189kb的微缺失:arr[GRCh37]10q22.3q23.2(8146577_89253430)×1,16q12.1(47127281_47316339)×1。调查这些缺失的父母来源，由于无法获得样本所以不可能实现。 无法对患者追踪，无法进行核型分析以排除结构性变化。
考察
我们报告了一例患有发育迟缓、先天性心脏病(CHD)、）、颅面畸形、肢体异常和反复感染的男孩。事实上，该患者出现了罕见的10q22q23缺失综合症(DS)和领域重复7.8Mb的10q22.3q23.2间质性微缺失。 报告的患者以及有LCR3/4 10q22.3q23.2缺失的发端者的一般临床特征，包括全15例在内的，颜面颅面畸形特征、发育迟缓(13/15、87%)、腭部变化(6/15、40%)、先天性心脏病(6/15、40%)、以及肢体异常(10/15、67%)。 我们的病人中并不存在10q22q23 DS其他罕见的临床特征、如肌肉张力降低(3/15、20%)、自闭症(2/15、13%)、关节伸展性亢进(2/15、13%)(表1)。颜面颅面畸形，可识别的面部表型、最常见的包括低眼睑症或高眼睑症(9/15、60%)、低耳位或小耳(6/15、40%)、向上或向下的眼睑裂(6/15、40%)、向上的褶皱(4/15、27%)、以及扁平的鼻梁(3/15、20%)。 作者的患者出现了，低耳位和向下的眼睑裂。最常见的腭部变化是15个病例中的5个(33%)包括本文报道的病例，出现了高腭。 最经常观察到的先天性心脏病是15名患者中的3名(20%)发现了心室间隔缺陷，而在我们的患者中没有观察到法洛氏四联症。 肢体异常通常包括，内反足(4/15、27%)，在我们的患者中得到了确认。还包括蛛网膜症(2/15、13%)。 在我们的病人中观察到的另一个临床特症是复发性上呼吸道感染，这在其他10q22q23 DS病例中没有报道。在作者的患者身上检测到的10q22.3q23.2的7.8Mb缺失区域内有16个OMIM基因。 其中一些基因，如BMPR1A(601299)、LDB3(605906)、GRID1(610659)、及NRG3(605533)，已被推测为与该表型相关的推定候选基因，特别是在神经心理发育和心脏缺陷方面[Balciuniene等 2007; van Bon等 2011; Breckpot等 2012]。 齐藤等 [2012]评估了突变体小鼠敲除BMPR1A蛋白的神经嵴衍生细胞的心脏形态，结果显示其中一些小鼠表现出面部融合缺陷，如面部裂缝和腭裂，或除心脏缺陷外还有面部畸形特症。因此，在作者的病人中观察到的颅面畸形和先天性心脏病可能部分是由BMPR1A基因的缺失引起的。
BMPR1A基因的杂合点突变或部分缺失，还与幼年性息肉病综合症(OMIM 174900)有关[Larsen 与 Howe, 2017]其特征是胃肠道出现错构瘤性息肉。 患有10q22.3q23.2缺失的患者中，被称为幼年性息肉病综合症幼年性息肉病综合症的1个亚型，只有在BMPR1A以及PTEN基因的2方缺失的患者中观察到。[Menko等、2008]。 PTEN，具有公认的肿瘤抑制作用[Li等 1997]，并与Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症有关，这表明息肉病发展的必要条件BMPR1A及PTEN2方连续的缺失是必要条件[Zhou等 2003; Dahdaleh等 2012]。 PTEN，在LCR 3/4侧面10q22.3q23.2不存在缺失，有同样的缺失的患者，在发现婴儿期出现幼年性息肉病或息肉病表型的报告中并不存在[Petrova等 2014]。
LDB3编码参与细胞骨架组装的LIM结合结构域3蛋白质，该基因的突变与人类扩张型心肌病有关[Vatta等 2002; Hershberger等 2008]。 这种蛋白质对心脏功能或结构的影响正在研究中[Aliman等、2010]。
GRID1基因编码谷氨酸受体通道的一个亚基，并在中枢神经系统中介导兴奋性突触传递中发挥作用[Yamazaki等、1992]。 Vasan等 [2009]，通过对与心脏结构和功能相关的常见遗传变异进行全基因组关联荟萃分析，提出GRID1作为左心室壁厚度的候选基因。此外，该基因在多项研究中[Fallin等 2005; Coyle, 2006; van Bon等 2011]与精神分裂症有关。另一个位于GRID1附近并据报道与精神分裂症风险和症状相关的基因是NRG3[Chen等 2009]。NRG3在神经系统、心脏、乳房和其他器官系统中介导细胞间相互作用的信号蛋白中发挥作用[Falls, 2003]。
此外，我们的患者在16q12.1(189 kb)处有一个微缺失。 该区域包含2个OMIM基因: NETO2(607974)及ITFG1(611803)。 NETO2是一种红藻氨酸受体亚基，被认为对大脑中的谷氨酸信号传导有显着影响[Zhang等 2009]。 ITFG1，是一种具有细胞粘附功能的跨膜蛋白[Kato等、2014]。 这种缺失，在DGV数据库中(http://projects.tcag.ca/variation)都没有检测到。 DECIPHERDatabase(https://decipher.sanger.ac.uk/),、在本症例中确认的缺失包括更大的缺失)，2例(2856例以及289229例)看到的唯一的记载，观察到这种情况下和本病症有共同的发育延迟。 另外，DECIPHER由来的病症289229出现了先天性心脏病，即心房中隔缺损。 为了阐明这种缺失的表型重要性，需要有关具有类似缺失的其他个体的更详细信息，特别是有关这些基因的特定功能的信息。此外，10q22q23 DS患者中15名中3名存在染色体异常(表1)，可能影响表现型。 最近，大型基因组规模的结构变体，即涉及大量 DNA 碱基的变化，已与一次性事件(chromoanasynthesis和chromotrypsis样事件)中产生的其他结构变体或杂合性相关联。与进一步的并发症有关，例如缺乏细胞核的复杂基因组重排[Carvalo 与 Lupski, 2016]。 尽管不同的疾病表型影响不同的器官系统，但重叠的疾病表型可能是由编码在同一途径内相互作用的蛋白质的2个基因引起的。多个基因中致病变异之间的这种相互作用导致在1个患者中观察到复杂的表型谱，从而导致相关基因组疾病的变异性[Posey等 2017]。
在我们的患者中看到的大多数临床症状都报告为罕见的10q22q23 DS。 然而，在我们的患者和其他具有这种缺失的患者中的发现不允许对核心表型进行表症。此外，不能排除16q12.1缺失对表型的影响。
识别年轻患者的罕见和新型基因组失衡可以通过对行为异常和发育迟缓进行早期干预来改变临床管理，并确保具体的随访。其他病例将改善基因型-表型相关性以及多种罕见变异对这种疾病病因的影响。
表1 患有LCR3/4相邻10q22.3q23.3缺失的患者的临床特征
| 参考文献、病例 | 删除大小 | 遗传 | 性別 | 评估时的年龄 | 发育迟缓 | 先天性心脏病 | Palate的变更 | 颅面畸形性 | 手足的变化 | 其他临床特症 | 其他畸形 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Barsiunien等 [2007] | |||||||||||
| UM10qDel-01 | 7.5 Mb | de novo | 男性 | 3岁6个月 | + | – | – | 轻度的特征 | – | 自闭症 | – |
| JHU10qDel-01 | 7.5 Mb | de novo | 男性 | 1岁6个月 | + | – | – | 白前锁 | – | 小脑后部、小囊胞、小脑 | – |
| Alliman等 [2010] | |||||||||||
| 症例1 | 7.25 Mb | de novo | 男性 | 2岁7个月 | + | 动脉管开存 | 高弓状口盖 | 轻度高色素素症、直立眼睑裂、侧耳廓过度折叠、耳垂皱褶、上唇薄、小颌畸形 | 蜘蛛指综合症 | 自闭症、关节的伸展性亢进 | – |
| 症例2 | 7.25 Mb | de novo | 女性 | 17岁1个月 | + | – | 高弓状口盖 | 轻度面部不对称、眼睑下裂、边缘集耳、脸颊扁平、突出 | 轻度蜘蛛指综合症 | 轻度肌肉张力不足、关节的伸展性亢进、有近视史、注意力缺陷/多动症 | – |
| 症例3 | 7.25 Mb | de novo | 男性 | 8天 | NA | – | – | 轻度斜头症、高眼睑症、轻度上眼肌褶皱、低位、后方回旋耳、外耳道狭窄伴随正常头症 | 双侧内反足 | 轻度肌张力低下、双侧听力损失 | – |
| 症例4 | 7.25 Mb | de novo | 男性 | 1岁8个月 | + | – | 高弓状口盖 | 巨头症、前头部凸起、狭窄、颚后症、小口、下斜眼睑裂、高色素症、小后耳、双侧切口中螺旋 | – | 轻度的肌肉张力低下、发育不良 | – |
| van Bon等 [2011] | |||||||||||
| 患者1 | 7.2 Mb | de novo | 女性 | 22岁以上 | + | – | – | 末梢功能低下、正位眼睑裂、眼睑下垂、低位小耳 | 宽大的大脚趾和拇指 | 乳房形成不全 | – |
| 患者2 | 7.2 Mb | de novo | 女性 | 2岁6个月 | + | 心房室中隔缺陷 | – | 高眼睑症、前捻鼻孔、平鼻梁、大嘴、telecanthus、耳介低位 | – | – | – |
| 患者3 | 7.7 Mb | de novo | 男性 | 3岁7个月 | + | – | 高弓状口盖 | dolichocephalic、高眼睑症、眼睑上褶皱、平鼻梁、面部正中凹陷、耳介低位 | 后置母指 | 恶行齿、ChiariI畸形、癫痫 | de novo 2q36.3复制(722 kb) |
| 患者4 | 7.7 Mb | de novo | 男性 | 12岁 | + | TR、肺动脉瓣逆流 | – | 长脸、hyperrorism、杏仁形眼睛 | 桡尺骨愈合、侧弯、后弯、漏斗胸 | 咖啡状斑点 | 47,XYY |
| 患者5 | 7.5 Mb | 来源于母亲 | 男性 | 5岁 | + | – | – | 高眼睑症、宽鼻梁、平鼻梁、耳介低位 | 双侧内反足 | 披着阴囊 | – |
| Reddy等 [2011] | |||||||||||
| 症例2 | 7.7 Mb | de novo | 女性 | 4岁 | + | – | – | 宽鼻、下唇内翻、绿色边界 | – | – | – |
| Singh等 [2011] | |||||||||||
| 症例报告 | 7.46 Mb | de novo | 女性 | 5岁6个月 | + | 心房心室中隔缺损 | – | 轻度天盖裂、右外斜视 | 角质增生症、第5趾指甲 | 持续性、频繁性呼吸、再发性中耳炎 中耳炎 | – |
| Petrova等 [2014] | |||||||||||
| 临床报告 | 7.3 Mb | de novo | 男性 | 2岁 | – | 心房心室中隔缺损、持续性卵圆孔 | 正中位腭裂 | 高眼睑症、高额头、宽鼻梁、突出的睑裂、上颌皱襞、后颌部、舌下垂 | 右侧内反足 | – | – |
| 现在的症例 | 7.8 Mb | 不明 | 男性 | 3岁 | + | 法洛四联症 | 高弓状口盖 | 前额突起、耳廓低位且前拧、双侧超折叠螺旋耳廓、右侧对耳轮突出、右耳介前窝、轻度眉毛、下斜睑裂、眼眶浅、鼻球前端 | 双侧内反足、双侧不完全掌侧皱褶 | 再发性上呼吸道感染 | 16q12.1缺失(189 kb) |
鸣谢
我们感谢巴西圣保罗坎皮纳斯大学医学系分子遗传学实验室，感谢患者及其家属的合作，感谢为多用户仪器实验室提供的仪器、GeneChip Fluidics Station、GeneChip Scanner的支持。
本研究得到了FAPESP – Fundaco de Amparo to Pesquissa do Estado Sano Paulo (2008/10596-0, 2009/08756-1, 2011/23794-7, 2012/51799-6)以及CNPq – Conselho Desolvimento Cientifico Technologico (149600/2010-0, 471422/2011-8)的支持。 V.L.G.-d.-S.-L.的CNPq(30455/2012-1)支持。
伦理声明
该研究得到了坎皮纳斯大学伦理委员会(No)的批准。 487/2009及433/2010。 已征得患者父母的书面知情同意。 公开声明，作者声明与本文的研究、著作权/和出版，没有潜在的利益冲突。
参考文献
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