WAGR症候群（11p13）

WAGR症候群はウィルムス腫瘍、無虹彩症、泌尿生殖器異常、知的障害を特徴とする稀な遺伝性疾患です。早期診断と包括的ケアにより、予後が大幅に改善される可能性があります。

この記事のまとめ

WAGR症候群は、ウィルムス腫瘍（小児腎臓がん）、無虹彩症、泌尿生殖器異常、知的障害を主な特徴とする稀な遺伝性疾患です。11番染色体の短腕（11p13）の欠失が原因で発症し、個々の患者により症状の範囲や重症度が異なります。早期診断、継続的なモニタリング、多職種連携によるケアが、患者の健康と生活の質を大幅に向上させる鍵となります。

病気称

ウィルムス腫瘍-無虹彩症-泌尿生殖器異常-知的障害症候群
Wilms tumor-aniridia-genitourinary anomalies-intellectual disability (mental retardation) syndrome

W = ウィルムス腫瘍（Wilms tumor）
A = 無虹彩症（Aniridia）
G = 泌尿生殖器異常（Genitourinary anomalies）
R = 知的障害症候群（intellectual disability (mental Retardation)）

疾患概要

WAGR症候群は非常に稀な遺伝性疾患で、発症率は約50万人から100万人に1人と推定されています。この疾患は男女の発症率がほぼ等しく、特定の身体的、発達的、および医学的な特徴を持つことで知られています。「WAGR」という名称は、この疾患の主な特徴を表す頭文字から成り立っています：Wilms腫瘍（小児期に発症する稀な腎臓がん）、Aniridia（虹彩欠損または部分的な欠損）、Genitourinary anomalies（泌尿生殖器の異常）、および知的障害（かつてはmental Retardationと呼ばれていたもの）。

WAGR症候群はその主な特徴によって定義されます。これには、生まれつきの虹彩欠損（完全または部分的）が含まれ、視力に影響を及ぼす他の目の異常を伴うことがよくあります。泌尿生殖器の異常も一般的で、男性では性器が曖昧である場合や停留精巣、異所性精巣といった症状が見られることがあります。知的障害の程度は個人によって大きく異なり、軽度から重度までさまざまです。

WAGR症候群に関連する最も深刻な合併症の1つは、Wilms腫瘍（腎臓がん）を発症するリスクが高いことです。この腫瘍は主に子どもに発生する稀な腎臓がんであり、通常は片方の腎臓に発生しますが、両方の腎臓に影響を及ぼす場合もあります。診断技術と治療法の進歩により、WAGR症候群の患者の予後は大幅に改善されており、多くの患者が良好な結果を得ています。しかし、一部の患者では腎不全を発症し、追加の医療介入が必要になることがあります。

その他の特徴として、肥満や骨格の異常（例：重複した足の親指など）が見られる場合があります。肥満が顕著な場合、この疾患はWAGRO症候群と分類されます。ここで「O」は肥満（Obesity）を意味します。この分類は、遺伝性肥満症候群との潜在的な関連を強調しており、慎重な臨床評価と管理の重要性を示しています。

WAGR症候群は医学的に多くの課題を伴いますが、早期診断と包括的なケアによって、患者の生活の質を大幅に向上させることが可能です。この疾患に関連する多様な症状や合併症に対処するためには、小児科、腎臓内科、遺伝学、眼科、内分泌科などの専門医による多職種連携が欠かせません。

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病因と診断の方法

WAGR症候群は、11番染色体の短腕（11p13）における欠失が原因で発生する稀な遺伝性疾患です。この欠失の大きさは、約100万塩基対から2650万塩基対までさまざまであり、その違いが患者に見られる症状の範囲や重症度に影響を与えています。

この疾患は「連続遺伝子欠失症候群」に分類されており、隣接する複数の遺伝子が失われることで発症します。特に重要な遺伝子は、PAX6遺伝子とWT1遺伝子で、いずれも11p13領域に位置しています。これらの遺伝子が欠失することで、WAGR症候群に特徴的な症状が引き起こされます。たとえば、PAX6遺伝子が片方失われると、虹彩欠損症（虹彩の一部または全体が欠けている状態）や関連する目の異常が発生します。一方、WT1遺伝子の欠失は、泌尿生殖器の奇形やウィルムス腫瘍（小児に多く見られる稀な腎臓がん）の発症リスクを高めます。ウィルムス腫瘍は、WT1遺伝子のもう一方の機能的なコピーが失われたり変異したりする「ヘテロ接合性の喪失」という遺伝的プロセスによって引き起こされることが多いです。

多くの場合、欠失はPAX6やWT1以外の隣接する遺伝子にも及び、それが追加の症状や特徴を引き起こします。たとえば、BDNF遺伝子が欠失した場合、WAGRO症候群と呼ばれる表現型が現れることがあります。WAGRO症候群は、WAGR症候群の特徴すべてに加え、著しい肥満（WAGROの「O」は肥満を意味します）が見られます。これは、BDNF遺伝子が食欲調節や代謝プロセスに影響を与えていることを示しています。

染色体の欠失の大きさや位置の違いが、WAGR症候群の症状や臨床的な特徴の個人差を説明しています。高精度の遺伝子検査を含む遺伝子検査は、特定の欠失と関連する遺伝子を特定するために不可欠です。これにより、適切な医療ケアを計画し、潜在的な合併症を予測することができます。WAGR症候群の遺伝的基盤を理解することで、管理戦略が向上し、患者の予後が改善されてきています。

出生前診断は、非常に稀な家族性のケースにおいて、不安を軽減し適切な準備を進める上で役立つ場合があります。こうしたケースでは、キャリアスクリーニングなどの方法で突然変異や欠失が特定されています。ただし、ほとんどのWAGR症候群のケースは自然発生的（非遺伝性）です。稀に、この症候群は常染色体優性遺伝の形で遺伝することがあります。この場合、影響を受けた個人には、各妊娠ごとに50%の確率で影響を受けた子どもを持つリスクがあることを遺伝カウンセリングで説明する必要があります。

診断は臨床症状に基づいて行われますが、一部の症状が遅れて現れたり、大人になってからの方が検出しやすい場合があるため、診断が遅れることもあります。乳児期に先天性虹彩欠損症が確認された場合、その患者の表現型に関連する特定の欠失を検出するために遺伝子検査を実施し、WAGR症候群を否定または確認することが重要です。

主な鑑別診断には、孤立性虹彩欠損症、眼の前部セグメント発達異常（例: アクセンフェルド-リーガー症候群、虹彩欠損症）、虹彩欠損症-小脳運動失調-知的障害症候群（ジルスピー症候群とも呼ばれる）、フレーザー症候群、デニーズ-ドラッシュ症候群などがあります。

頬粘膜から採取したサンプルを使用したターゲットDNAシークエンシングや、非侵襲的出生前検査（NIPT）は、これらの欠失をスクリーニングする効果的な方法です。NIPTは、母体や胎児に対して重大なリスクを与えることなく、安全に胎児を検査できるため、特に有用です。

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疾患の症状と管理方法

WAGR症候群は、稀な遺伝性疾患で、さまざまな臨床症状を引き起こします。ほとんどの患者は少なくとも2つ以上の臨床的特徴を示しますが、出生時には症状が現れない場合や検出が難しい場合があり、早期診断が困難なこともあります。

WAGR症候群の代表的な特徴の一つは、先天性無虹彩症（aniridia）です。これは虹彩が部分的または完全に欠損する状態で、視力障害や光過敏を引き起こすことが多いです。また、白内障、緑内障、視神経低形成、角膜混濁や血管新生、黄斑低形成などの他の眼疾患を伴うこともよくあります。無虹彩症の患者の多くは眼振（目が無意識に動く症状）を経験し、視力は通常20/100から20/200の範囲ですが、軽度のケースでは良好な視力を維持することもあります。さらに、斜視や小眼球症（目が小さい状態）が見られる場合もあります。

WAGR症候群の患者の42.5%から77%は、ウィルムス腫瘍（Wilms tumor）と呼ばれる稀な腎臓がんを発症します。この腫瘍は、ほとんどの場合4歳までに発症し、7歳までにほぼ全例が見られます。特に幼い子どもでは、両腎に同時に腫瘍が発生するケースが多く、片腎に比べて早い段階で現れる傾向があります。一部の患者は、その後末期腎不全を発症することがあり、腎機能の生涯にわたるモニタリングが重要です。

男性では、WAGR症候群に関連する生殖器の異常として、停留精巣（精巣が正常に下降しない状態）、尿道下裂（尿道の開口部が異常な位置にある状態）、尿管異常が含まれることがあります。一部のケースでは、曖昧な性器や性腺芽腫が見られる場合もあります。女性では、外見上の性器は通常正常ですが、子宮の異常や線状卵巣が観察されることがあります。発達の遅れや知的障害は約70%の患者で見られ、その程度は軽度から重度までさまざまです。注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉スペクトラム症、不安、抑うつ、強迫性障害といった行動上の課題も一般的です。

WAGR症候群の特徴の一つに、特に子どもの肥満が挙げられます。肥満が顕著な場合、この状態はWAGRO症候群（「O」は肥満を意味するObesity）と呼ばれます。この亜型では、体重管理の早期介入が重要で、追加の健康リスクを軽減するための取り組みが必要です。

WAGR症候群の管理には、個々の症状や合併症に合わせた包括的な多職種連携のアプローチが必要です。視力障害に対しては、屈折異常や光過敏、弱視を検出するための定期的なモニタリングが重要です。治療には、調光レンズや低視力補助具の使用、必要に応じた白内障や緑内障の外科的介入が含まれます。角膜混濁が視力低下を引き起こす場合、角膜移植や角膜輪郭幹細胞移植が検討されることがありますが、この手術には失敗のリスクがあり、拒絶反応を防ぐための長期的な免疫抑制が必要になることがあります。

WT1遺伝子の欠失が確認された子どもには、3か月ごとに腎臓の超音波検査と小児腫瘍専門医のフォローアップが推奨されます。腎機能の障害のリスクがあるため、生涯にわたる腎機能のモニタリングが重要です。生殖器の異常は、必要に応じて外科的または医療的介入で対応します。また、発達の進捗状況や教育的なニーズの定期的な評価が必要です。不安、ADHD、攻撃性、または自傷行為に関する行動評価も必要に応じて行われます。肥満管理のための具体的なガイドラインはありませんが、内分泌専門医の指導のもとでの早期の食事療法や生活習慣の改善が有益です。

腫瘍学的および腎臓の健康を生涯にわたりモニタリングすることは、WAGR症候群の患者にとって不可欠です。また、年1回の眼科検診を実施し、角膜の変化や眼圧上昇、白内障の発症などを検出します。早期診断と積極的な管理を組み合わせることで、患者の予後は大幅に改善されます。心理的なカウンセリングや特別支援教育プログラムへの参加を含む支援療法により、患者とその家族の生活の質が向上します。包括的で継続的なケアを通じて、WAGR症候群に関連する多くの合併症を効果的に管理し、健康と発達の長期的な改善が期待できます。

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将来の見通し

WAGR症候群は、視力障害、知的障害、そしてウィルムス腫瘍（小児に発生する稀な腎臓がん）のリスクの増加を伴う稀な遺伝性疾患です。ウィルムス腫瘍の発生は、WAGR症候群の患者における早期死亡の主な要因とされています。しかし、早期発見と適切な治療により、予後は大幅に改善される可能性があります。

WAGR症候群の子どもたちは、孤発性ウィルムス腫瘍の患者と比較して、より若い年齢で腫瘍を発症する傾向があります。また、両方の腎臓に影響を及ぼす両側性腫瘍を発症する可能性が高いとされています。それにもかかわらず、WAGR症候群に関連するウィルムス腫瘍の病理組織は、一般的により良好な予後に結びつくことが多いとされています。高所得国では、治療の進歩により、ウィルムス腫瘍と診断された子どもの約90%が生存しています。ただし、患者の約15%で腫瘍が再発するため、継続的なモニタリングとフォローアップケアが重要です。

WAGR症候群の子どもたちに関する疫学研究では、ウィルムス腫瘍に対する腫瘍学的な治療結果は概ね良好である一方、腫瘍を発症した患者の間で早期慢性腎疾患の高い有病率が確認されています。このことから、潜在的な合併症に対処し、生活の質を向上させるためには、長期的な腎機能のモニタリングと管理が必要であることが強調されています。