異なる臨床像を持つ42910人の妊婦（単胎）における異数性及び全常染色体全領域部分欠失・重複疾患をNIPTで検出するコホート試験

＃要約

背景: 母体血漿中の無細胞DNA(cfDNA)の発見以来、それは非侵襲的出生前検査のための新しいアプローチを開いた。 全ゲノム配列決定の進展に伴い、NIPTによって全常染色体全領域部分欠失・重複疾患が見出された。 本研究は、42,910例の単一妊娠における異数性およびCNV(copy number variation)のスクリーニング検査としてのNIPTの有効性をレビューすることである。

方法: 異なる臨床的特徴を有する合計42,910の単一妊娠を募集した。 無細胞胎児DNAを直接配列決定した。 染色体異数性および全常染色体全領域部分欠失・重複疾患の各々を分析した。

結果: 合計534例の妊娠(1.24%)がNIPTによって検出された異常結果であり、403例の妊娠が出生前診断を受けていた。 21トリソミー(T21)、18トリソミー(T18)、13トリソミー(T13)、性染色体異数性(SCA)および他の染色体異数性に対する陽性的中率(PPV)は、それぞれ79.23%,54.84%,13.79%,33.04%および9.38%であった。 CNVのPPVは28.99%であった。 CNV≦5 MbのPPVは20.83%、5～10 Mb 50.00%、>10 Mb 27.27%であった。 妊娠特性によるNIPTのPPVも異なる。

結論: 著者らのデータは、共通の全染色体異数性だけでなくCNVに対してもNIPTプロファイリングの有用性を実証する上で潜在的に重要である。 しかし、この最新の方法は、CNVではまだ初期段階にある。 臨床現場で正確な検出率と偽陽性率を持つ臨床バリデーション研究が依然として必要である。

キーワード:非侵襲的出生前検査(NIPT)、染色体異数性、全常染色体全領域部分欠失・重複疾患(MMS)、臨床的特徴、陽性的中率(PPV)

上記論文の考察

2019年に発表されたChenらの論文によると21番トリソミーは155/42910=1/276、18番トリソミーは44/42910=1/975、13トリソミーは33/42910=1/1300の割合で生じている。通常我々がOセットとよんでいる検査項目に一致する。また、日本でNIPTコンソーシアムで検査をされている検査内容となる。一方、性染色体の発生頻度は147/42910=1/291であり、21番染色体の次に発生率が高い。これは我々の検査であればO+セットまたはAセットで検出される内容である。知能低下などの発達遅滞がすくないこともあり、検査をされていないが、頻度的には比較的多い部類に入る。また、我々が行っているD+セットに含まれる全染色体、全常染色体全領域部分欠失・重複疾患は(47+109)/42910=1/275と21番トリソミーと同程度の発生率となる。これまでは1.4,5,15,22番という特定の領域のみの全常染色体全領域部分欠失疾患を検出するDセットはあまり発生しなかったが、全常染色体全領域部分欠失・重複疾患となるとその頻度は多いと報告されている。ただ、全染色体の異数性や13番染色体のように発生頻度がひくいものの陽性的中率は比較的低い物となってしまう。NIPTがスクリーニング検査であるという位置づけであれば致し方ないところもあると思われる。また、全体的に陽性数が我々の施設よりも少ない印象がある。この論文で抽出された集団では35歳以上の妊婦の割合が25.03%とヒロクリニックよりも少ないためだと考えられる。ヒロクリニックNIPTでは更に数が多い印象があるが、上記の陽性頻度の割合は感覚的に近いものがある。

はじめに

1997年[1]に三端血漿中の無細胞胎児DNA(cffDNA)が発見されて以来、それは非侵襲的出生前検査(NIPT)のための新しいアププローチを開いてきた。 2011年以降、胎児アネウ‐倍数体のための大規模並行配列決定(MPS)が60カ国以上で利用可能になった。 母体血中を循環するcfDNAを用いたNIPTは、早期、正確、安全な出生前検査への扉を開き、8年以上にわたって臨床的に利用されてきた[2]。 21、18、13、モノソミーX、およびその他の性異数性に対するスクリーニングの加重併合検出率および偽陽性率は、99.2%(0.09%)、96.3%(0.13%)、91%(0.13%)、90.3%(0.23%)、および93%と報告されている(0.14%) [3]。
NIPTが不必要な侵襲的手技および医原性胎児喪失の発生率を低下させる可能性があることを示す研究が増えている[4]。 NIPTは、従来の生化学的および超音波スクリーニングよりも多くの付加的利点、例えば、より高い感度および特異度、ならびにより早期の在胎期間でNIPTを実施する能力を有した。 中国では、妊娠後期の血清学的スクリーニング結果のリスクが高い患者に対して、21トリソミー(T21)、T18、およびT13のスクリーニングのためにNIPTを再開する[5]。 現在、NIPTを選択する妊婦が増えている[6, 7]。
この最新の出生前スクリーニング法は、10 Mb未満のコピー数変異体(CNV)に起因する全常染色体全領域部分欠失・重複疾患(MMS)のスクリーニングを含む他の応用がある。 MMSは個々にはまれであるが、新生児の性器異常の1~2%を占め、家族や社会に重い負担を強いることが多い。 最近では、NIPTのさらなる開発と拡大が、HuらのようなMMSに焦点を当てている。 [8]およびLiangら [9]demon‐strated NIPTは一部のMMSで良好な成績を示した。
しかし、臨床診療には多くの問題と課題があり、決定するためには広範な検証が必要である。
正確な検出率と偽陽性率 本研究の目的は、42,910例の単回妊娠における異数性およびCNVのスクリーニング検査としてのNIPTの有効性をレビューすることである。

結果

患者背景

2015年4月から2018年12月までに、中国の寧波女性小児病院から合計42,931の母体血液試料を採取した。 21例では、失敗し、失敗率は0.05%であった。 従って、本研究に含まれた総標本は42,910であった。 妊娠期間は12+0~26+6で、年齢は18～49歳で、母体年齢が高い(35歳以上)女性は10,742人であった。 42,910例の臨床的特徴を表1に示す。 この42,910検体のうち、血漿中の胎児DNA濃度が低いために再サンプリングが必要な妊婦は348例であり、再サンプリング率は0.81%(348/42910)であり、すべての再サンプリングでNIPT結果が得られた(表1)。

全妊娠の出生前検査結果

NIPT前に、妊婦は胎児超音波検査(カラー超音波および3次元カラー超音波を含む)および母体血清バイオマーカーを含む従来の円管式スクリーニング検査を行う。 超音波検査は、202(0.47%)の胎児が構造的に異常であり、NT(NT≧3mm)の増加を伴う5749(13.4%)の胎児が存在することを示した。 母体血清バイオマーカーの測定から、高リスク妊娠は2318例(5.4%)、重大リスク妊娠は15,863例(36.97%)であることが示唆され、8024例(18.70%)の妊娠では臨床的適応はなかった(表1)。

T21、T18、T13、およびSCAのNIPT結果

フローチャートを図1に示す。 合計42,931件の標本を募集し、42,910件のNIPT結果が得られた。

534例(1.24%)の異常結果。 この534件のうち、21トリソミーのうち155(T21)、T18のうち44、T13のうち33、性染色体異常(SCA)のうち147、他の染色体異数性(T21、T18、T13、性染色体異数性を除く)のうち46、およびCNVのうち109であった。
核型を得て、NIPT予測の異常結果を検証した。 T21、T18、T13、およびSCAの総異常結果は379であった。 この379例のうち、302例が出生前診断検査を受け、161例の真陽性(T21の103例、T18の17例、T13の4例、SCAの37例)および141例の偽陽性(FP)が確認された。 さらに、各検査の陽性的中率(PPV)を評価した。 21トリソミーでは、PPVは79.23%、18トリソミーでは54.84%、13トリソミーでは13.79%、SCAでは33.04%であった(表2および図1)。

CNVおよび他の染色体異数性のNIPT結果

さらに、本技術はゲノムワイドシークエンシングであるため、CNVおよび他のクロモ-いくつかの異数性を分析した。 CNV異常の総症例は、以下の通りである。
109例中、20例が真陽性、49例が偽陽性、50例が未確認であった。 各染色体上のCNV数および大きさを評価した。 CNVは、長さに従って、CNV≦Mb、5～10 Mb以内のCNV、および10 Mb超のCNVの3群に分類した。 各群のPPVも評価した。 CNVの総PPVは28.99%であった。 5 Mb以下のCNVのPPVは20.83%、5～10 Mb以下のCNVは50.00%、10 Mb以上のCNVは27.27%である。 他の染色体異数性の総症例は46例で、3例の真陽性、29例の偽陽性、および14例の未確認の症例を含む。 他の染色体異数性のPPVは9.38%であった。 他の染色体異数性では、Chr7の異数性が最大のグループである。 NIPTによって予測されるChr7の異数性はすべて7トリソミーであるが、確認されたすべての患者(総数は9)が偽陽性であることが確認された(表3および表4)。

妊娠特性によるPPVの違い 妊娠特性によるNIPTのPPVの違いを表5に示す。 T21の総PPVは79.23%であり、母親の年齢が高い女性のT21胎児のPPVは89.29%であり、血清学的スクリーニングのハイリスク群では以下のようになる

86.67%、血清学的スクリーニング群の重大なリスクは71.74%であり、NT群の増加におけるNIPTのPPVが最も高く、100%である。 同様に、NT増加群のPPVは、SCA胎児の予測においても最も高い。 胎児のT18胎児のPPVは、B-超音波群による胎児構造異常、NT群の増加、および血清学的スクリーニングの高リスクがすべて100%であるのに対し、胎児のT13およびCNVの予測では、B-超音波群による血清学的スクリーニング群および胎児構造異常の高リスクのPPVがそれぞれ最も高いことに留意する価値がある。

考察

NIPTは、過去数年間でT21、T18、およびT13の出生前スクリーニングに広く使用されている。 しかし、現在までのところ、亜慢性モソームコピー数変異(CNV)の効率に焦点を当てた大規模臨床試験は依然として実施されておらず、典型的にはサイズが5 Mb未満である[8, 9]。 それに加えて、臨床成績にはいくつかの懸念がある[10, 11]。 したがって、42,910例を含む本研究が、これらの問題に対するデータサポートを提供することを期待する。

本研究では、陽性的中率(PPV)を用いてNIPTを評価した。 T21のPPVは79.23%、T18、T13は54.84%、13.79%、33.04%であった。 さらに、他の染色体異数性およびCNVのPPVも分析した。 他の染色体異数性のPPVは9.38%、CNVは28.99%であった。 最近の研究では、T21のPPV範囲は65～94%、T18は47～85%、T13は12～62%であった[12～14]。 この範囲に入る。 興味深いことに、CNVのPPVは28.99%であり、T13より明らかに高かった。 これまでの臨床バリデーション研究では、特異的なMMSの検出成績にはばらつきがあり、陽性的中率(PPV)はわずかに低~中等度であることが報告されている[9]。
最近では、より緩和されたガイドラインが提唱されており、これにより、全常染色体全領域部分欠失が異数性よりも頻度が高い若年女性に対してMMSのスクリーニングをルーチンに実施できるようになっている[15]。 42,000例を超える妊娠を対象としたこの後ろ向き研究の成績に基づくと、NIPTは、中枢神経系に起因するMMSに適したスクリーニング法の特徴を示している。 本研究では、5～10 Mb以内のCNVに対するPPVが最も高く(50.00%)、5 Mb以下のCNVに対するPPVが最も低かった(20.83%)。 Liangの論文(参考文献) [9]、CNVs>10 Mb(32%)およびCNVs<10 Mb(19%)のPPVも低かったが、妥当であり、ゲノムワイド胎児CNVsの潜在的スクリーニングのための検査の十分な感度および特異性が可能であることを示している。 PPVは、検査の感度および特異度だけでなく、疾患の有病率にも左右される[16]。 10 Mb未満のCNVのPPVは、本試験では31%である(データは表に示されていない、PPV = (5 + 6)/[(5 +)]。

6)+19+6)]梁光烈の論文よりはるかに高い。 さらに、以前の研究では、CNVの全PPVは9.2%[17]であり、本研究のPPVはそれよりもはるかに高いことが報告された。
他の染色体異数性のPPVは9.38%で低く、Liangの論文でも報告されているものと同様であった(参考文献)。 [9]). その理由は、これらのaneu‐倍数体はあまり多くなく、それらの多くは限局性胎盤モザイク現象(CPM)率が高いからである。 NIPTは無細胞胎児DNAを用いて行われ、母体循環における細胞‐胎児DNAの第一供給源は、必ずしも胎児を代表するとは限らない細胞‐栄養芽細胞[18]からの胎盤細胞のアポトーシスであると考えられている。 胎盤のみに染色体異常が認められるが、胎児には認められない状況はCPM [19] として知られており、発生率の観察値は約1~2%である[20]。 NIPTはスクリーニング検査である。 NIPTのための事前カウンセリングのために、選択した女性は、正確性、信頼性、偽陽性、および偽陰性率について十分に知らされるべきである。 カウンセリング後には、現在のNIPTガイドラインに関して、すべての陽性所見について侵襲的な出生前診断によって確認することが強く推奨される[21]。 さらに、病原性または病原性の可能性のある胎児染色体異常が確認されたと疑われる胎児を保因していたすべての女性が、妊娠管理の選択肢について話し合うために遺伝カウンセリングセッションを受ける予定であった。
また、妊娠特性に応じたNIPTの異なるPPVについてさらに検討を重ねてきたが、本セクションの結果には、より多くの臨床データの裏付けが必要である。 異なる妊娠特性は異なるPPVを示し、NIPTのPPVはT21で最も高く、他の異数性ではずっと低い[22]。 妊産婦の年齢が高い(通常35歳以上)ことは、T21の危険因子である。 したがって、母親の高齢期におけるPPVは、臨床適応のないグループよりもはるかに高い。 また、血清学的スクリーニング群の高リスクのPPVはクリティカルリスク群よりも高く、これはYuの論文[23]と一致している。

一方、母親の高齢はT18およびT13のリスク指標ではない可能性がある。 同様に、異数性とは異なり、最も一般的なCNVは母親の年齢と関係がないため、母親の年齢が高い場合のPPVは高い値を示さない。
CNVは、構造的に正常な妊娠の約1.7%に存在するヒト疾患の重要な寄与因子としてますます認識されるようになっている[24]。 染色体マイクロアレイ分析(CMA)は、目に見えない小さな染色体欠失または重複を検出するための強力なツールであり、明確に定義された症候群の一部のPa-thientに対する第一段階の診断ツールとして推奨されている[26, 27]。 しかし、CMAには多くの限界がある。 CMAのサンプリングには侵襲的検査が必要であり、侵襲的検査は流産、流産、子宮内感染などのリスクと関連している[28][29]、または意義不明の変異体を同定できるため、一部の女性ではそれを断ることがある。 NIPTが亜慢性モソームコピー数変異体(CNV)を検出したことは、いくつかのMMS[30]では良好な成績を示しており、近年、MMSのために拡張したNIPTではかなりの数の再ポートが存在している[8,9,31]。 しかし、NIPTはスクリーニング検査であり、その正確な検出率および多数の臨床検体の偽陽性率に関して、依然として臨床的に妥当な検査が必要である。
本研究では、追跡調査は陰性結果である。 中華人民共和国健康委員会ガイドラインによれば、出産後12週目にフォローアップが開始された。 フォローアップ内容には、被験者の妊娠転帰および新生児の健康を含めるべきである。 新生児の主な経過観察内容は、新生児がT21かT18かT13かのどちらの患者であるかである。 著者らの追跡調査は生後3か月から開始し、本研究の国家ガイドラインに厳密に従った。 フォローアップ時に、先天異常のある新生児を訴えた両親は、さらなる遺伝学的診断を受けるべきである。 さらに、CNVについては、陽性結果を考察したが、本研究が異数性およびCNVのスクリーニング試験としてNIPTの妥当性を提供できることを期待する。

結論

結論として、本研究は、異なる臨床特性を持つ妊婦の大規模な前向きグループを含んだ。 このデータは、一般的な全染色体異数性だけでなくCNVについてもNIPTプロファイリングの使用の有用性を実証する上で潜在的に重要である。 しかし、この最新の方法は、CNVではまだ初期段階にある。 臨床現場では、正確な除菌率と偽陽性率を用いた臨床バリデーション試験が依然として必要である。

材料および方法

患者

妊婦を連続的に採取した。 2015年4月から2018年12月までの妊婦出生前検査のために寧波女性小児病院に来院した。 計42,910人のプレグナント女性が募集された。 採血前に、各参加者から署名入り同意書を入手した。 選択基準は、(1)12+0~26+6間の妊娠期間、(2)単一妊娠、および(3)ボディマスインデックス(BMI)<100であった。 除外基準は、(1)染色体異常または異常のある妊婦、(2)多胎妊娠、(3)幹細胞療法および移植手術を受けた妊婦、(4)1年以内に同種血液製剤を投与され、(5)4週間以内に免疫療法を受けた。

血清学的スクリーニングおよび超音波検査

11週から13週+6までの妊娠初期スクリーニングを組み合わせて用い、血清学的スクリーニング試験を検出した:AFP、遊離bHCG、および遊離E3の濃度を時間分解免疫蛍光アッセイにより検出した。 NTは、胎児医学財団プロトコル[32]に従って訓練された超音波検査士によって測定された。 リスク値は、ライフサイクルソフトウエア(4.0)により算出した:高リスク、T21>1/300、T18>1/350;中間リスク、T21 1/300~1/1000、T18 1/350~1/1000;母体年齢(AMA)、母体年齢≧35歳[23];およびNT≧3mmをNT[33]増加と定義した。

配列決定

母体末梢血(5ml)を、妊娠週齢12+0～26+6週のエチル‐エンジアミン四酢酸(EDTA)管に採取した。 採血直後に4 ℃で保存した。 血漿を、前述の記載(参考文献)に従って2段階遠心分離プロトコールを用いて8時間以内に単離した。 [6]). 無細胞DNA抽出、ライブラリー構築、配列決定、およびバイオインフォマティクス分析を、以前の研究(参考文献)に従って実施した。 [6]). 胎児を含まないDNA断片のハイスループット配列決定には、JingXin BioelectronSeq 4000システム(CFDA登録許可NO)を使用する。 20153400309)半導体シークエンサ。 シークエンシングリードを濾過し、ヒト参照ゲノム(hg19)に整列させた。 GC補正法とZスコア検査法を組み合わせて、胎児の常染色体異数性を同定した。 ここで、Zスコアの絶対値が3より大きい各染色体は、染色体異数性または全常染色体全領域部分欠失・重複疾患でマークされた。

核型分析および羊水穿刺

NIPT結果が陽性の女性は、更なる検証のために羊水中の核型分析を受けることが推奨された。 羊水穿刺は、ルーチンに記載されているように実施した。 核型解析は、International System for Hu- man Cytogenetic Nomenclature Guidelines [34] に準拠して行った。

陰性例の追跡調査

NIPT陰性例に対して追跡調査を行った。 中華人民共和国国民健康委員会ミッションのガイドラインによれば、出産後12週目にフォローアップが開始された。 フォローアップ内容には、被験者の妊娠転帰および新生児の健康を含めるべきである。 新生児の主な経過観察内容は、新生児がT21かT18かT13かのどちらの患者であるかである。 著者らの追跡調査は生後3か月から開始し、本研究の国家ガイドラインに厳密に従った。 フォローアップ時に、先天異常のある新生児を訴えた両親は、さらなる遺伝学的診断を受けるべきである。 追跡不能となったPa-tientは解析から除外した。

統計解析

統計解析にはSPSS 20.0ソフトウェアを用いた。 測定データは平均±標準偏差(x)で表した。
±SD)、カウントデータの採用率(%)、正の予測値=真の正の数/すべての陽性例。

略語

cfDNA: 無細胞DNA; CMA: 染色体マイクロアレイ解析; CNV: コピー数変異体; MMS: 全常染色体全領域部分欠失・重複疾患; NIPT:非侵襲的出生前検査;NT:項部半透明;PPV:陽性的中率

謝辞

利用できない。

著者の貢献

著者全員が本研究および原稿作成に実質的に参加している。 YC、QY、およびXMはすべての臨床データを収集し、すべての分子遺伝学的解析を行った。 WLはデータ分析に参加し、原稿を作成した。 MHは分子遺伝学的解析に関与した。 WLはこの研究を設計し、原稿の草案を作成し、改訂した。 著者全員が最終記事を承認した。

資金調達

瑞江保健科学技術計画(番号) 2018KY720

データ及び資料の入手可能性

現在の研究で使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要請に基づき、担当著者から入手可能である。

倫理的承認・参加同意

本研究は寧波女性小児病院倫理委員会により承認された。

公表に対する同意

著者らは、競合する利害関係はないと宣言し、この症例報告の患者は発表に同意したと述べている。

利益相反

著者らは、競合する利害関係はないと宣言する。

著者の詳細

寧波女子病院、No.339、中国、寧波315010、海州郡寧波、開通街、1寧波ウィメンズ・アンド・チルドレン・ホスピタル、Liuting Street、中国、寧波315010。 2CapitalBio・テクノロジー社、中国、北京101111 3Beijing CapitalBio Medical Laboratory, Beijing 101111, China.

受理:2019年6月30日受理:2019年11月15日

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出版社の注記

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