Kleefstra症候群1型（KLEFS1; Kleefstra Syndrome 1）について

Kleefstra症候群1型（KLEFS1; Kleefstra Syndrome 1）は、知的障害や自閉スペクトラム症を引き起こす可能性がある稀な遺伝性疾患です。本記事では、KLEFS1の特徴、原因、診断方法、管理方法、そして予後について詳しく解説します。

この記事のまとめ

クレーフストラ症候群スペクトラム（KLEFS）は、遺伝的要因による知的障害や行動発達の遅れを引き起こす稀な疾患です。本記事では、KLEFS1（Kleefstra症候群1型）を中心に、その症状、診断、管理方法、予後について包括的に説明します。早期診断と適切なケアにより、患者と家族の生活の質を向上させることが可能です。

疾患概要

クレーフストラ症候群スペクトラム（KLEFS; Kleefstra Syndrome Spectrum）は、常染色体優性遺伝性の疾患であり、知的障害や自閉スペクトラム症を引き起こす可能性があります。KLEFSは、Kleefstra症候群1型（KLEFS1）とKleefstra症候群2型（KLEFS2）を含みますが、そのうちKLEFS1が全体の75%以上を占めています。一方、KLEFS2に関する情報は限られています。両者には共通点があるものの、本記事ではKLEFS1に焦点を当てて説明します。

KLEFS1は、知的障害、表出言語の発達の大幅な遅れ、幼少期の低筋緊張（筋肉の力が弱い状態）を特徴とする稀な遺伝性疾患です。この症候群の患者の多くは、自閉症スペクトラム障害（ASD; Autism Spectrum Disorder）の特性やその他の精神的な課題も抱えることがあり、さらに特徴的な顔つきが診断の手がかりとなる場合があります。また、心臓の異常、再発性の呼吸器感染症、てんかん、泌尿生殖器の異常といった身体的・医療的な問題がしばしば関連して報告されています。

KLEFS1の正確な発生率は明らかになっていませんが、大規模なゲノム研究や稀少疾患のデータベースに基づく推定では、約2万5千人から3万5千人に1人の割合で影響を受けるとされています。ただし、診断が行われていないケースも多いため、実際の発生率はこれより高い可能性があります。また、神経発達障害の症例全体の約1/500を占めると考えられ、遺伝性障害の中でも重要な位置を占める疾患といえます。KLEFS1の患者の出産率は、性別とは無関係であると考えられます。世界中で、あらゆる民族グループで確認されています。

このように稀少な疾患ではありますが、遺伝子検査技術の進歩により、KLEFS1の特定が以前よりも容易になっています。これにより、早期診断が可能となり、発達、行動、身体の健康に広範囲に及ぶ影響を管理するための個別化された介入が実現しています。KLEFS1の予後はさまざまですが、多くの場合、命に関わる疾患ではありません。

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病因と診断の方法

KLEFS1（Kleefstra症候群1型）の主な臨床的特徴は、9番染色体領域9q34.3におけるEHMT1遺伝子の機能喪失によるものとされています。この機能喪失は、点突然変異やマイクロ欠失（微小欠失）によってEHMT1遺伝子全体が失われることで引き起こされます。EHMT1遺伝子は、ヒストンと呼ばれるタンパク質の機能を修飾する酵素をコードしており、正常な発達に不可欠です。

EHMT1遺伝子の病的変異や小規模な9q34.3欠失（1Mb未満）を持つ患者は、類似した臨床症状を示します。一方、比較的大きな9q34.3欠失（1Mb以上）を持つ患者は、より重度の知的障害や併存疾患が多く見られる傾向があります。特に、肺感染症や誤嚥による困難が、大きな欠失を持つ患者でより重篤化することが報告されています。類似の症状は、7q36.1領域に位置するKMT2C遺伝子の機能喪失変異を持つ患者にも見られます。

Kleefstra症候群は、EHMT1遺伝子の欠失、またはその機能を失わせる変異によって引き起こされます。この遺伝子は、ユークロマチンヒストンメチルトランスフェラーゼ1（EHMT1）と呼ばれる酵素を生成する指示を提供します。これは、DNAに結合して染色体の構造を形成するヒストンと呼ばれるタンパク質を修飾する酵素です。この酵素は、ヒストンにメチル基という分子を付加することで、特定の遺伝子の活動を抑制します。この抑制は、正常な発達と機能にとって重要な役割を果たします。

EHMT1遺伝子の欠失や機能喪失変異による酵素の不足は、多くの臓器や組織における遺伝子活動の適切な制御を妨げ、Kleefstra症候群に特徴的な発達や機能の異常を引き起こします。この疾患は、9q34.3領域の微小欠失またはEHMT1遺伝子内の病的変異によって引き起こされ、常染色体優性遺伝の形式で遺伝します。しかし、これまで報告されている症例の大半は、de novo（自然発生的）であり、家族から遺伝したものではありません。男性と女性は同じ割合で影響を受けるとされています。

クレーフストラ症候群（Kleefstra syndrome、KS）は、特徴的な臨床症状と分子遺伝学的検査を組み合わせて診断されます。多くの場合、染色体マイクロアレイ解析、知的障害関連遺伝子パネル、全エクソーム解析（WES）、または全ゲノム解析（WGS）といった包括的な遺伝子検査方法によって特定されます。これらの方法は、遺伝的原因を偏りなく調査するために非常に有用です。また、特定の病原性変異が疑われる場合には、対象を絞った遺伝子検査が行われることもあります。

クレーフストラ症候群の家族歴がある場合、出生前診断の選択肢が提供されます。特に、親のどちらかが病原性変異に関するモザイク型の遺伝情報を持っている場合や、均衡型染色体再配列が確認された場合には重要です。KSのほとんどのケースは自然発生的（de novo）に起きますが、家族内で再発するケースも報告されています。この症候群は理論的には常染色体優性遺伝のパターンを持っていますが、影響を受けた多くの人は子どもを持つことはありません。

出生前診断は、超音波検査による胎児の構造的異常の観察を通じて行うことも可能です。しかし、DNAシークエンシング技術の進歩により、より安全で非侵襲的な出生前スクリーニング（NIPT）が導入されています。NIPTでは、母親の血液中に含まれる胎児のDNAを解析し、クレーフストラ症候群を含む遺伝的異常を調べることができます。この方法は、母体および胎児に負担をかけることなく、高精度で信頼性の高いスクリーニングを可能にします。

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疾患の症状と管理方法

Kleefstra症候群（KS）の患者には、特徴的な顔立ちが見られます。その主な特徴には、広い額、短く小さい頭（短小頭症）、中顔面の後退、厚みのある耳の外縁、わずかに上向きの目尻（眼裂）、独特な眉の形（アーチ状または直線的で、時に眉間が繋がっている）が含まれます。また、鼻は短く鼻孔が上を向いており、下唇が厚く外側に反転し、上唇には強調された弓形（いわゆる「キューピッドボウ」）や「テント状」の形が見られます。舌の突出や下顎の突出（下顎前突）も一般的で、年齢とともに顔つきがさらに粗くなる傾向があります。また、新生児歯や乳歯の保持といった歯の異常も頻繁に報告されています。

出生時の体重は通常、平均かそれ以上ですが、子どもの約半数が幼少期に肥満を発症します。小児期の筋緊張低下（筋肉の力が弱い状態）は運動の遅れを引き起こしますが、大部分の子どもは2～3歳までに自力で歩けるようになります。

知的障害は通常中等度から重度で、言葉を用いた表現能力の著しい遅れが伴います。そのため、多くの患者は非言語的なコミュニケーションを頼りにしています。自閉症スペクトラム特性、重度の無気力、または緊張性けいれんのような行動が特に思春期以降に現れることがあります。思春期や成人期には、気分障害、精神病的症状、攻撃的な行動、感情的な爆発といった精神的な課題が見られ、これらは発達の後退と一致することがよくあります。他にも、自傷行為、注意欠陥、重度の睡眠障害などの行動特性が含まれます。

KSにはさまざまな医療的な合併症が関連しています。神経系では、てんかん、熱性けいれん、脳の構造異常（脳梁低形成や皮質低形成、白質異常など）が見られることがあります。心臓では、心室中隔欠損、肺動脈弁狭窄、不整脈などの先天性心疾患が含まれます。腎臓や泌尿器系では、水腎症、腎嚢胞、膀胱尿管逆流、男性に見られる性器異常（尿道下裂、停留精巣、小陰茎）が見られることがあります。消化器系では、重度の便秘や胃食道逆流症（GERD）が報告されています。また、呼吸器感染症が再発しやすいことも特徴的です。感覚器官では、遠視などの視覚障害や感音性または伝音性難聴が含まれます。

KSの管理には、患者の個々のニーズに合わせた包括的で多分野にわたるアプローチが必要です。早期介入が重要で、言語療法、理学療法、作業療法、感覚統合療法を含む支援が運動能力、コミュニケーション能力、日常生活スキルの向上に役立ちます。特別支援教育や職業訓練も、生涯学習と適応を支えるために推奨されます。

医療的治療には、難聴に対する補聴器の使用や、心疾患に対する心臓専門医による管理、不整脈治療が含まれます。消化器系の問題には、GERDの標準治療や、重症例における消化器専門医の診察が必要です。腎臓や泌尿器系の合併症については、定期的なモニタリングと泌尿器科または腎臓科専門医のケアが重要です。また、てんかんには、経験豊富な神経科医による抗てんかん薬治療が適用されます。

攻撃性や感情の調整、睡眠障害などの問題には、精神科評価と行動療法が有効です。気分障害や精神病症状に対しては、薬物治療が必要な場合もあります。定期的な心臓検査（不整脈の監視を含む）や腎臓、消化器系の評価、視力や聴力検査が推奨されます。継続的な医療フォローアップにより、新たな問題が迅速に対応されます。

KSの管理には、生涯にわたるケアとサポートが必要ですが、適切な治療と支援を通じて患者の生活の質を大きく向上させることが可能です。

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将来の見通し

クレーフストラ症候群（Kleefstra Syndrome, KS）の予後は個人によって異なりますが、多くの場合、命に関わる状態とはみなされていません。予後は主に、先に説明したような医療的および発達上の合併症の有無やその重症度に依存します。これらの課題を管理しサポートするためには、継続的な医療フォローアップが不可欠です。生涯にわたる医療ケアを通じて、新たに発生する問題に対応し、適切な治療を受けることが重要です。

KSにおいて特に困難な側面の一つであり、家族にとって大きな心配事となるのが「発達の退行」の可能性です。退行とは、それまでに習得した認知能力、言語、運動機能、適応行動、または自立生活スキルなどを失うことを指します。この退行は通常、思春期以降に起こることが多く、患者本人とその家族にとって非常に辛い経験となります。

KSを持つ人々は、発達のマイルストーンを達成するために非常に多くの努力を重ねています。そのため、これらの努力によって得たスキルを失うという可能性は非常に心痛いものです。しかし、退行からある程度回復することは可能であるということも重要な点です。一貫したケア、療法、そして精神的な支援を受けることで、失われた能力の一部を取り戻し、再び進歩を遂げることができます。適切な介入と励ましがあれば、KSを持つ人々とその家族に希望をもたらすことができます。