ツェルウェガー症候群（PEX2）

^{ツェルベーガースペクトラム障害（ZSD）は、ペルオキシソームの形成異常によって引き起こされる希少な遺伝性疾患です。PEX2を含むPEX遺伝子群の変異が原因であり、重症型では新生児期から深刻な神経障害や多臓器不全を引き起こします。本記事では、ZSDの原因、症状、診断方法、治療法について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

PEX2｜Zellweger Syndrome Spectrum

概要 | Overview

ツェルベーガースペクトラム障害（ZSD）は、PEX遺伝子の変異によって引き起こされるペルオキシソーム生合成障害の一種であり、PEX2遺伝子の変異も含まれます。この疾患は常染色体劣性遺伝（両親から受け継いだ2つの遺伝子がともに変異している場合に発症）であり、複数の臓器に影響を及ぼします。新生児期に発症する重症型から、成人まで生存する軽症型まで、幅広い臨床症状を示します。かつてはツェルベーガー症候群（ZS）、新生児副腎白質ジストロフィー（NALD）、乳児型レフサム病（IRD）と区別されていましたが、現在では同じスペクトラム上の疾患とみなされています。重症型では早期死亡のリスクが高い一方、軽症型では神経系や他の臓器の障害を伴いながらも成人まで生存することがあります。

疫学 | Epidemiology

ZSDの発症率は、全世界で約50,000人に1人と推定されています。ただし、遺伝的背景によって地域差があり、日本では50万人に1人程度と低い発症率が報告されています。PEX1やPEX6の変異がZSDの大部分を占める一方、PEX2の変異は約3.1%と推定されています。

病因 | Etiology

ZSDは、ペルオキシソームの形成や機能に必要なペルオキシン（Peroxin）と呼ばれるタンパク質をコードするPEX遺伝子の変異によって引き起こされます。PEX2遺伝子は、ペルオキシソーム膜タンパク質をコードしており、ペルオキシソーム内部への酵素の輸送に関与しています。この遺伝子の異常により、非常に長鎖脂肪酸（VLCFA）の分解やプラスマローゲンの合成、胆汁酸の代謝に影響が及び、ZSDの多臓器障害につながります。

症状 | Symptoms

ZSDの症状は遺伝子変異の種類やペルオキシソームの残存機能によって異なります。

重症型ZSD（旧ツェルベーガー症候群） 新生児期から明らかになる深刻な筋緊張低下（フロッピーベビー症候群）、哺乳困難、特徴的な顔貌（扁平顔貌、広い鼻梁、大泉門の拡大）、痙攣、聴覚・視覚障害（白内障、眼振、網膜ジストロフィー）などが見られます。肝機能障害、腎嚢胞、副腎不全、骨異常（軟骨異形成）も伴います。ほとんどの重症型患者は1歳未満で死亡します。

中等症型ZSD（旧NALDおよびIRD） 発達遅滞を伴う筋緊張低下、進行性の聴覚・視覚障害、小脳失調、多発神経障害、白質脳症、肝疾患による凝固異常などが見られます。一部の患者では副腎不全がみられます。軽度のケースでは成人まで生存することがあります。

軽症型ZSD 知的能力は正常または軽度の遅れが見られますが、聴覚障害、網膜ジストロフィー、白内障が成人期に発症することがあります。骨減少症や歯の形成異常（エナメル質形成不全）も報告されています。一部の患者は運動失調や末梢神経障害を伴い、生涯にわたって軽度から中等度の症状が進行することがあります。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

ZSDの診断は、臨床症状、血液や尿中の代謝マーカー、遺伝子検査に基づいて行われます。

臨床診察では、筋緊張低下、特徴的な顔貌、肝機能障害、感覚器の異常を評価します。生化学検査では、血中VLCFA（C26:0、C24:0/C22:0比）の上昇、プラスマローゲンの減少、胆汁酸中間体（DHCAおよびTHCA）の異常などを確認します。

遺伝子検査では、PEX2を含むPEX遺伝子群の二アレル性病的変異を特定し、変異の種類によって重症度を予測します。MRIによる脳画像検査では、大脳回異常、白質脳症、脳幹萎縮などが観察されることがあります。

治療法と管理 | Treatment & Management

ZSDの根本的な治療法は確立されておらず、対症療法が中心となります。

栄養管理として、摂食障害がある場合には経管栄養（胃ろう）を行います。聴覚障害や視覚障害には補聴器や眼鏡、白内障の手術が考慮されます。肝機能障害にはビタミンKや脂溶性ビタミンの補充、コール酸（胆汁酸）の投与が行われる場合がありますが、進行した肝疾患では注意が必要です。

痙攣には標準的な抗てんかん薬が使用されます。副腎不全がある場合はホルモン補充療法が必要となります。骨減少症に対してはビタミンD補充やビスホスホネート療法が考慮されます。歯の異常には歯科治療が必要であり、腎結石に対しては水分補給や外科的治療が行われることがあります。

また、インフルエンザやRSウイルス（RSV）ワクチンの接種が推奨されます。

予後 | Prognosis

ZSDの予後は病型によって大きく異なります。

重症型ZSDでは、生存期間が1年未満となることが多く、予後は極めて不良です。中等症型では進行性の神経症状や肝障害があり、小児期から成人初期にかけて死亡するケースが多いです。軽症型では、成人まで機能的に自立できる場合もありますが、感覚器障害や代謝性疾患のリスクが伴います。

現在、ZSDに対する遺伝子治療や代謝補助療法の研究が進められており、今後の治療法の確立が期待されています。

引用文献｜References

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• Hametner, S., Höftberger, R., & Berger, J. Peroxisomal disorders. In Greenfield’s Neuropathology 10e Set (pp. 565-584). CRC Press.

キーワード｜Keywords

^{ツェルベーガースペクトラム障害, ZSD, PEX2, ペルオキシソーム, Zellweger症候群, 新生児神経障害, 遺伝性疾患, 白質脳症, PEX遺伝子, 代謝異常, 脂溶性ビタミン欠乏, 肝機能障害, 神経変性}