サンフィリポ症候群

^{ムコ多糖症IIID型（Sanfilippo D症候群）は、GNS遺伝子の変異によるライソゾーム病で、ヘパラン硫酸の分解が障害されることで神経変性が進行します。本記事では、MPS IIIDの病態、症状、診断方法、最新の治療法に関する研究動向を解説し、将来の治療の可能性についても考察します。}

遺伝子・疾患名

GNS｜Mucopolysaccharidosis IIID [Sanfilippo D]

概要 | Overview

ムコ多糖症IIID型（Mucopolysaccharidosis IIID, MPS IIID）は、サンフィリッポ症候群D型（Sanfilippo D syndrome）とも呼ばれる常染色体劣性遺伝のライソゾーム病であり、N-アセチルグルコサミン-6-スルファターゼ（N-acetylglucosamine-6-sulfatase, GNS）の欠損によって発症する。GNSはヘパラン硫酸の分解に必要なライソゾーム酵素の一つであり、その欠損によりヘパラン硫酸が細胞内ライソゾームに蓄積し、主に中枢神経系の進行性変性を引き起こす。これにより、知的障害、行動異常、運動機能の低下などが生じる。本疾患は幼児期に発症し、予後は不良である。

疫学 | Epidemiology

ムコ多糖症III型（MPS III）は、A、B、C、Dの4つのサブタイプに分類され、それぞれ異なる酵素欠損によって引き起こされる。MPS IIIDは最も稀なタイプであり、報告されている発症率は100万出生あたり1例とされている。他のMPS III型と同様、MPS IIIDも世界中で散発的に報告されているが、特定の地域や民族集団における有病率の差異については十分に研究されていない。

病因 | Etiology

MPS IIIDはGNS遺伝子の変異によって発症する。GNSはヘパラン硫酸のN-アセチルグルコサミン-6-硫酸基を除去する役割を持つライソゾーム酵素であり、この酵素の欠損によりヘパラン硫酸の分解が阻害される。その結果、ライソゾーム内にヘパラン硫酸が蓄積し、細胞機能が損なわれる。特に中枢神経系における影響が顕著であり、神経変性が進行することで精神発達の遅滞や行動異常が引き起こされる。

症状 | Symptoms

MPS IIIDの症状は、他のMPS III型と同様に主に中枢神経系に影響を及ぼす。出生時には異常がみられず、通常は1～4歳頃に症状が現れる。

• 認知機能の低下: 言語発達の遅れ、学習障害、知的障害
• 行動異常: 多動、攻撃的行動、睡眠障害、自閉症スペクトラムの特徴
• 運動機能障害: 歩行の困難、運動失調、進行性の運動機能低下
• 身体的特徴: 粗い顔貌、濃い眉毛、多毛症
• 感覚器障害: 難聴、視力低下
• その他の症状: 肝脾腫、頻回の耳鼻咽喉感染症、軽度の骨格異常

疾患の進行とともに、患者は獲得した技能を喪失し、6～10歳頃には社会的スキルが著しく低下する。最終的には寝たきりとなり、平均寿命は20～30歳とされる。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

MPS IIIDの診断は、臨床的特徴、尿中ヘパラン硫酸の検出、および酵素活性測定を組み合わせて行われる。

1. 尿中グリコサミノグリカン（GAGs）分析: ヘパラン硫酸の蓄積を確認
2. 酵素活性測定: 白血球または培養皮膚線維芽細胞におけるGNS活性の低下を確認
3. 遺伝子検査: GNS遺伝子の変異を特定
4. 画像検査: 脳MRIによる萎縮や白質病変の確認

治療法と管理 | Treatment & Management

現在、MPS IIIDに対する根本的な治療法は存在しないが、いくつかの治療アプローチが研究されている。

• 酵素補充療法（ERT）: 欠損したGNS酵素を補充する試みが行われているが、血液脳関門（BBB）の影響により中枢神経系への効果が限定的。
• 遺伝子治療: アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたGNS遺伝子導入による治療が前臨床試験で研究されている。
• 基質合成抑制療法（SRT）: ヘパラン硫酸の合成を抑制する薬剤（例: ゲニステイン）が研究されている。
• 対症療法: 行動管理、理学療法、睡眠障害の治療、栄養管理などが重要。

予後 | Prognosis

MPS IIIDの予後は一般的に不良である。症状は進行性であり、患者は最終的に運動能力を喪失し、寝たきりの状態となる。死亡は通常、20～30歳代で生じるが、一部の軽症例では成人期まで生存することが報告されている。現在のところ、有効な疾患修飾治療がないため、早期診断と適切な支持療法が患者の生活の質（QOL）向上に重要である。

MPS IIIDの治療開発は依然として課題が多いものの、遺伝子治療や新規薬剤開発の進展により、新たな治療法の確立が期待されている。特に、新生児スクリーニングの導入と早期治療の確立が、将来的な患者の転帰改善に寄与すると考えられる。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

^{ムコ多糖症IIID, Sanfilippo D症候群, GNS遺伝子, ヘパラン硫酸, ライソゾーム病, 神経変性, 酵素補充療法, 遺伝子治療, 基質合成抑制療法, MPS III, 進行性認知症, 希少疾患}