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原発性線毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、稀な遺伝性疾患であり、線毛の運動機能異常によって慢性的な呼吸器感染症や内臓逆位、不妊症を引き起こします。特にDNAI1遺伝子変異が原因のPCDは、外腕ダイニンの構造異常により線毛の機能が低下することが特徴です。本記事では、PCDの症状、診断方法、治療管理について詳しく解説します。
遺伝子・疾患名
DNAI1｜Primary Ciliary Dyskinesia (DNAI1-related)
概要 | Overview
原発性線毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、稀な遺伝性疾患であり、線毛（せんもう）の運動機能に異常をきたすことで、慢性的な呼吸器感染症、内臓の左右逆位（臓器の配置異常）、不妊症などの症状を引き起こします。線毛とは、細胞の表面に存在する極めて細い毛状の構造で、気道内の異物を排除する役割を持っています。本疾患は常染色体劣性遺伝（両親からそれぞれ変異した遺伝子を1つずつ受け取ることで発症する遺伝形式）によって遺伝しますが、一部の症例ではX染色体連鎖性（性染色体のXに存在する遺伝子の異常による遺伝形式）での報告もあります。
PCDでは、線毛の運動機能が低下または消失することで、異物を排除する「粘液線毛クリアランス」が機能せず、慢性的な肺疾患や繰り返す感染症を引き起こします。患者の約50％は「内臓逆位（situs inversus totalis）」と呼ばれる症状を呈し、これは正常とは鏡像的に内臓が配置される現象です。この症状がみられる場合、「カルタゲナー（Kartagener）症候群」とも呼ばれます。本疾患は、DNAI1（ダイニンアクソネマル中間鎖1をコードする遺伝子）を含む50種類以上の遺伝子の変異と関連しています。DNAI1は線毛を動かすための重要なタンパク質をコードしており、その異常は外腕ダイニン（線毛の運動に必要な分子モーター）の機能障害を引き起こします。
疫学 | Epidemiology
PCDの発症頻度は、診断の難しさや地域ごとの遺伝的背景の違いにより大きく異なります。これまでの推定では、新生児1万人から3万人に1人とされてきましたが、近年の遺伝子解析により、さらに高い頻度である可能性が示唆されています。2024年の文献レビューによると、地域ごとの推定発症率は以下のように報告されています。
- 日本：1/16,400
- スウェーデン：1/10,000
- イギリス在住の南アジア系：1/2,265
- イスラエル：1/54,000
さらに、欧州の患者登録データでは、子どもで10万人あたり3～7人、大人で10万人あたり0.2～6人と報告されています。
病因 | Etiology
PCDは、線毛の構造や機能を担う遺伝子の変異によって引き起こされます。特にDNAI1遺伝子はPCDの代表的な原因遺伝子の一つであり、外腕ダイニンの構造と運動機能を担うダイニンアクソネマル中間鎖をコードしています。DNAI1の機能喪失型変異により、線毛の運動が阻害され、粘液の排出が困難になり、慢性的な呼吸器感染症やその他のPCD症状が引き起こされます。
DNAI1変異は、全PCD症例の約4～10％を占めるとされており、地域や民族集団ごとに頻度が異なります。他にもDNAH5、DNAH11、DNAL1など、ダイニン関連タンパク質をコードする遺伝子の異常がPCDの原因として特定されています。
症状 | Symptoms
PCDの症状は出生直後から現れることが多く、生涯を通じて進行します。
- 新生児期：約80％の患者が、生まれてすぐに呼吸窮迫（肺内の羊水を排出する機能の低下）を示します。
- 乳幼児期・小児期：持続的な湿った咳（湿性咳嗽）、慢性的な鼻づまり、繰り返す気道感染症（気管支炎、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎）、慢性的な中耳炎による伝音性難聴。
- 成人期：進行性の気管支拡張症（気道の構造が損傷し、慢性的な感染や呼吸困難を引き起こす）、慢性副鼻腔炎、不妊症（男性は精子の運動障害、女性は卵管線毛の異常による受精障害）、持続的な呼吸器症状。
- 内臓逆位（左右の臓器配置異常）：患者の約50％がsitus inversus totalis（完全内臓逆位）を呈し、6％はヘテロタキシー（心臓の先天異常や脾臓の異常などを伴う）を示します。
検査・診断 | Tests & Diagnosis
PCDの診断は、一つの検査だけでは確定できず、以下の複数の手法を組み合わせます。
- 鼻一酸化窒素（nNO）測定：PCD患者は一般的にnNO濃度が低い傾向にありますが、確定診断にはなりません。
- 透過型電子顕微鏡（TEM）：線毛の微細構造の異常を観察しますが、一部の遺伝子変異では正常な構造が維持される場合があります。
- 高速ビデオ顕微鏡解析：線毛の動きのパターンを評価しますが、専門施設でのみ実施可能です。
- 免疫蛍光染色法：特定の線毛タンパク質の異常を検出し、診断の精度を向上させます。
- 遺伝子検査：次世代シーケンス（NGS）や全エクソーム解析により、DNAI1を含むPCD関連遺伝子の病的変異を特定します。特に、従来の検査で診断が困難なケースに有効です。
治療法と管理 | Treatment & Management
PCDに対する根本的な治療法は存在せず、症状の進行を抑えるための支持療法が中心となります。
- 気道クリアランス療法：理学療法、体位ドレナージ、粘液溶解剤の使用。
- 抗生物質療法：細菌感染の早期治療により、気管支拡張症の進行を防ぐ。
- 気管支拡張剤・ステロイド：気道炎症の管理に一部の患者で使用。
- 聴覚支援：伝音性難聴に対する補聴器や外科的介入。
- 生殖補助医療：不妊症の患者に体外受精（IVF）などを適用。
- ワクチン接種：インフルエンザ・肺炎球菌ワクチンによる感染予防。
予後 | Prognosis
PCDの長期予後は、病態の重症度や診断・治療のタイミングに依存します。適切な管理により多くの患者はほぼ正常な寿命を維持できますが、重症例では呼吸不全に至る可能性もあります。今後の遺伝子研究や分子標的治療の発展により、新たな治療法が期待されています。
関連情報｜Related Links
引用文献｜References
- Baz-Redón, N. (2022). Molecular charaterization of Primary Ciliary Dyskinesia.
- Alsamri, M. T., Alabdouli, A., Iram, D., Alkalbani, A. M., Almarzooqi, A. S., Souid, A.-K., & Vijayan, R. (2021). A study on the genetics of primary ciliary dyskinesia. Journal of Clinical Medicine, 10(21), 5102. https://doi.org/10.3390/jcm10215102
- Skakić, A., Stevanović, N., Spasovski, V., Parezanović, M., Ugrin, M., Komazec, J., Klaassen, K., Stanković, S., Pavlović, S., Stojiljković, M.,& Anđelković, M.. (2023). Functional characterization of novel variants in the dnai1 gene in a patient with primary ciliary dyskinesia. in Genetics & Applications Sarajevo : Institute for Genetic Engineering and Biotechnology, University of Sarajevo., 7(2 (Special edition)), 110. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1903
- Andjelkovic M, Minic P, Vreca M, Stojiljkovic M, Skakic A, Sovtic A, et al. (2018) Genomic profiling supports the diagnosis of primary ciliary dyskinesia and reveals novel candidate genes and genetic variants. PLoS ONE 13(10): e0205422. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0205422
- Failly, M., Saitta, A., Muñoz, A., Falconnet, E., Rossier, C., Santamaria, F., De Santi, M. M., Lazor, R., DeLozier-Blanchet, C. D., Bartoloni, L., & Blouin, J.-L. (2008). Dnai1 mutations explain only 2% of primary ciliary dykinesia. Respiration, 76(2), 198–204. https://doi.org/10.1159/000128567
- Wee, W. B., Gatt, D., Seidl, E., Santyr, G., To, T., & Dell, S. D. (2024). Estimates of primary ciliary dyskinesia prevalence: a scoping review. ERJ open research, 10(4), 00989-2023. https://doi.org/10.1183/23120541.00989-2023
- Hannah, W. B., Seifert, B. A., Truty, R., Zariwala, M. A., Ameel, K., Zhao, Y., Nykamp, K., & Gaston, B. (2022). The global prevalence and ethnic heterogeneity of primary ciliary dyskinesia gene variants: a genetic database analysis. The Lancet. Respiratory medicine, 10(5), 459–468. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00453-7
