高オルニチン血症-高アンモニア血症
ホモシトルリン血症（HHH）症候群

^{オルニチンの輸送異常が引き起こすHHH症候群。血中アンモニアの蓄積が神経や肝機能に影響を及ぼし、新生児から成人まで幅広い発症パターンを示します。遺伝子変異によるこの稀な代謝疾患のメカニズムと管理方法を解説します。}

遺伝子・疾患名

SLC25A15｜Ornithine Translocase Deficiency [Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria (HHH) Syndrome]

概要 | Overview

ハイパーオルニチン血症‐高アンモニア血症‐ホモシトルリン尿症（HHH症候群）は、SLC25A15遺伝子の病的変異によって引き起こされる極めてまれな常染色体劣性遺伝の代謝疾患です。この遺伝子は、ミトコンドリア内のオルニチントランスロカーゼ（ORNT1）をコードしており、尿素回路においてオルニチンをミトコンドリア内に輸送する役割を担っています。尿素回路は、体内の余分なアンモニアを解毒し、尿素として排出する重要な代謝経路です。しかし、SLC25A15遺伝子に変異が生じると、この輸送機能が障害され、血液中のオルニチン濃度が上昇（高オルニチン血症）し、アンモニアの蓄積（高アンモニア血症）、およびホモシトルリンの尿中排泄増加（ホモシトルリン尿症）が引き起こされます。

HHH症候群の臨床症状には個人差が大きく、新生児期から成人期まで様々な時期に発症することがあります。主な症状として、神経認知機能の低下、肝機能障害、代謝ストレスによって引き起こされる急性代謝クリーゼが挙げられます。これらの代謝ストレスには、タンパク質の摂取、感染症、絶食、代謝的ストレスなどが関与します。進行性の疾患ですが、早期診断と適切な食事療法および薬物療法によって症状を軽減し、経過を改善できる可能性があります。

疫学 | Epidemiology

HHH症候群は極めて稀な疾患であり、新生児1,000,000～2,000,000人あたり1人以下の発症頻度と推定されています。しかし、特定の集団では発症率が高いことが知られています。例えば、カナダのフランス系住民では、創始者突然変異（c.562_564delTTC, p.Phe188del）が原因となり、ある北サスカチュワン地域では、新生児1,550人に1人という高い発症率が報告されています。また、日本人および中東地域においては、c.535C>T（p.Arg179Ter）という病的変異が頻繁に見られます。

アメリカでは、尿素回路異常症（UCDs）のうち1％がHHH症候群によるものであり、ヨーロッパではUCD全体の約3％を占めるとされています。1969年に初めて報告されて以来、医学文献には約122例の症例が記載されています。

病因 | Etiology

HHH症候群は、常染色体上に位置するSLC25A15遺伝子（13q14）における病的変異が両方の対立遺伝子に生じた（バイアレリック病的変異）場合に発症します。SLC25A15遺伝子がコードするオルニチントランスロカーゼ（ORNT1）は、ミトコンドリア内膜を通じてオルニチンをミトコンドリア内に輸送する役割を担っています。この輸送が障害されると、以下のような代謝異常が生じます。

• 血漿中のオルニチン濃度の上昇（高オルニチン血症）
• 尿素回路の機能不全によるアンモニアの蓄積（高アンモニア血症）
• オルニチンが異常な代謝経路に入り、ホモシトルリンの尿中排泄が増加（ホモシトルリン尿症）

症状 | Symptoms

HHH症候群の症状は発症年齢によって異なり、主に新生児発症型（約8%）と遅発型（乳児期・小児期・成人期発症、約92%）の2つのタイプに分類されます。

新生児発症型（全体の約8%）

生後24～48時間以内に初発症状が現れます。主な症状は以下の通りです。

• 強い眠気（嗜眠）や意識低下
• 授乳不良や嘔吐
• 呼吸性アルカローシス（頻呼吸）
• 痙攣（けいれん）発作

遅発型（小児～成人発症、全体の約92%）

以下のような慢性症状や急性代謝性脳症を繰り返します。

• 神経認知障害（学習障害、運動失調、痙縮、痙攣）
• 急性脳症エピソード（高アンモニア血症による意識障害）
• 慢性的な肝機能障害（トランスアミナーゼの上昇、タンパク質不耐症、軽度の凝固障害）
• 歩行障害や錐体路症状
• 進行性の白質脳症（適切な治療で可逆的な場合あり）

検査・診断 | Tests & Diagnosis

生化学的診断

HHH症候群の診断は、以下の3つの特徴的な代謝異常の検出によって確定されます。

• 高オルニチン血症（血漿中オルニチン濃度の上昇）
• 高アンモニア血症（発作性または食後のアンモニア蓄積）
• ホモシトルリン尿症（尿中ホモシトルリン濃度の上昇）

遺伝子検査

確定診断には、SLC25A15遺伝子の病的変異の同定（DNAシークエンシング）が必要です。

神経画像・代謝解析

• 脳MRI：白質異常、小脳萎縮、脳梗塞様病変、基底核石灰化
• 磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS）：グルタミン-グルタミン酸（Glx）ピークの上昇（アンモニア除去後に改善）

治療法と管理 | Treatment & Management

急性高アンモニア血症の管理

• タンパク質摂取の即時中止
• ブドウ糖の静脈投与（異化状態の抑制）
• アルギニンの静脈投与
• アンモニア除去薬（ナトリウムベンゾエート、ナトリウムフェニル酢酸）
• 重症例では血液透析の実施

長期管理

• 個別の耐容範囲に応じた低タンパク食
• シトルリン補充療法（オルニチン輸送障害を迂回）
• アンモニア除去薬（ナトリウムフェニル酪酸）
• 定期的な代謝モニタリング
• トリガーの回避（過剰なタンパク質摂取、長時間の絶食、バルプロ酸使用）

肝移植

標準治療ではないが、一部の代謝コントロール不良例で実施。ただし、肝外組織の代謝異常には効果が限定的である。

予後 | Prognosis

早期診断と適切な管理が行われた場合、正常な発達が可能なケースもありますが、重症例では進行性の神経障害や知的障害、運動障害を伴うことが多いため、生涯にわたる管理が必要です。

引用文献｜References

• Bilgin, H., Bilge, S., Binici, M., & Tekes, S. (2024). Clinical, biochemical, and genotypical characteristics in urea cycle mitochondrial transporter disorders. European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 28(5).
• Hoshino, Y., Kodaira, M., Matsuno, A., Kaneko, T., Fukuyama, T., Takano, K., Yazaki, M., & Sekijima, Y. (2022). Reversible leukoencephalopathy in a man with childhood-onset hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Internal Medicine, 61(4), 553–557. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.7843-21
• Balaji, S. (2022). The transferred translocases: An old wine in a new bottle. Biotechnology and Applied Biochemistry, 69(4), 1587–1610. https://doi.org/10.1002/bab.2230

キーワード｜Keywords

^{HHH症候群, ハイパーオルニチン血症, 高アンモニア血症, ホモシトルリン尿症, SLC25A15, オルニチントランスロカーゼ, 代謝疾患, 尿素回路異常症, 高オルニチン血症, シトルリン補充療法, 低タンパク食, アンモニア除去薬}