ミトコンドリア複合体1欠損症(ACAD9関連)

^{ACAD9関連ミトコンドリア複合体I欠損症は、まれな遺伝性疾患であり、エネルギー産生の障害を引き起こします。心筋症や筋緊張低下などの症状を呈し、特に幼少期に重症化することがあります。一部の患者ではリボフラビン療法が効果を示すため、早期診断と適切な治療が重要です。}

遺伝子・疾患名

ACAD9｜Mitochondrial Complex 1 Deficiency (ACAD9-related)

^{Mc1dn20; Mitochondrial Complex I Deficiency, Nuclear Type 20; Acyl-Coa Dehydrogenase 9 Deficiency;}

概要 | Overview

ACAD9関連ミトコンドリア複合体I欠損症は、まれな常染色体劣性遺伝疾患であり、第3染色体の3q21.3領域に位置するACAD9遺伝子の変異によって引き起こされます。ACAD9は、アシルCoA脱水素酵素9（Acyl-CoA Dehydrogenase Family Member 9, ACAD9）をコードしており、当初は脂肪酸β酸化（Fatty Acid β-Oxidation, FAO）に関与する酵素と考えられていました。しかし、現在ではその主な役割がミトコンドリア電子伝達系（Electron Transport Chain, ETC）の第一酵素複合体である複合体I（Complex I, CI）の組み立て因子であることが明らかになっています。複合体Iの欠損によりエネルギー産生が障害され、特に代謝の活発な組織（心臓、肝臓、骨格筋）に大きな影響を及ぼします。

ACAD9欠損症は、筋疾患（ミオパチー）、肥大型心筋症、代謝性アシドーシス、筋緊張低下（低緊張症）、脳症などの多彩な臨床症状を呈します。乳児期や幼児期に発症する重症例では致命的となることもありますが、一部の患者ではリボフラビン（ビタミンB2）による治療に反応し、筋力の改善や乳酸アシドーシスの軽減が期待されます。

疫学 | Epidemiology

ミトコンドリア複合体I欠損症（OMIM 252010）は、小児における最も一般的な遺伝性ミトコンドリア病の一つであり、出生10万人あたり約3人（1/35,000）の頻度で発生すると推定されています。複合体I欠損症に関連する多くの遺伝子変異の中でも、ACAD9の変異は比較的高い割合を占めています。この疾患の臨床症状は非常に幅広く、新生児期に発症し早期に死亡する重症例から、小児期以降に運動耐性の低下や代謝性異常のエピソードを示す軽症例までさまざまです。しかし、診断の難しさや症状の多様性のため、ACAD9関連複合体I欠損症の実際の有病率は過小報告されている可能性があります。

病因 | Etiology

ACAD9は、アシルCoA脱水素酵素としての機能を持つと同時に、複合体Iの組み立てに必要なシャペロンとしての役割も果たします。ACAD9は、他の組み立て因子であるECSIT（Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll Pathway）やNDUFAF1（NADH:Ubiquinone Oxidoreductase Complex Assembly Factor 1）と相互作用し、ミトコンドリア複合体Iの形成に関与する「ミトコンドリア複合体I組み立て複合体（Mitochondrial Complex I Assembly Complex, MCIA）」を形成します。この組み立てプロセスが正しく行われないと、ミトコンドリア内のエネルギー産生が著しく低下します。

ACAD9の病的変異は、この組み立て過程を妨害し、複合体Iの活性を低下させます。特定の変異によっては、複合体Iの組み立てと脂肪酸酸化の両方が障害される場合がありますが、一方の機能のみが主に影響を受ける変異も存在します。より重篤な症状は、これらの両方の機能が同時に損なわれる場合に多く見られます。しかし、ACAD9関連の障害は、VLCAD（Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase）やLCAD（Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase）の欠損とは異なり、純粋な脂肪酸酸化異常を引き起こすことは比較的少ないとされています。

症状 | Symptoms

ACAD9欠損症の臨床症状は、複合体Iの機能低下の程度によって大きく異なります。

新生児期に発症する重症型では、急性代謝性アシドーシス、筋緊張低下、脳症、肥大型心筋症などが見られ、乳児期に死亡することもあります。一方、乳児期や小児期に発症する場合は、進行性の筋疾患、運動耐性の低下、発達遅滞、繰り返す代謝性危機などを特徴とします。神経系の影響として、けいれん、知的障害、運動障害、視神経障害などが報告されています。また、肝障害や腎障害が認められることもあり、感染症や絶食などのストレスが引き金となってライ症候群（Reye syndrome）様の症状を引き起こすことがあります。

一部の患者では、筋症状のみを主とし、心疾患を伴わない軽症型も存在します。リボフラビン（ビタミンB2）に反応するケースも報告されており、治療のターゲットとなる可能性があります。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

ACAD9欠損症の診断は、臨床症状、代謝検査、遺伝子検査などを組み合わせて行われます。

生化学的検査では、筋肉や肝臓、皮膚線維芽細胞での複合体I活性の低下が確認され、血液や髄液中の乳酸濃度が上昇していることが多いです。分子遺伝学的検査により、ACAD9の二アレル性病的変異（両親からそれぞれ変異を1つずつ受け継ぐこと）が確認されることで確定診断となります。

筋生検では、ミトコンドリアの異常（ラグドレッドファイバーや筋線維下のミトコンドリア蓄積）が見られることがあります。また、一部の患者では、脂肪酸代謝異常に関連したアシルカルニチンのプロファイルが変化していることが検出される場合もあります。心エコー検査では、肥大型心筋症を伴う患者の診断に役立ちます。

治療法と管理 | Treatment & Management

ACAD9欠損症に対する根本的な治療法は確立されていませんが、対症療法や代謝サポートにより症状の改善が期待できます。

リボフラビン（ビタミンB2）の高用量補充（15 mg/kg/日）は、ACAD9の残存活性を増強し、症状の改善につながることがあります。L-カルニチン、コエンザイムQ10、抗酸化剤の補充も、酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリア機能をサポートする目的で使用されます。

また、心筋症を合併する場合は、β遮断薬やACE阻害薬による治療が行われることがあります。絶食を避け、適切なカロリー摂取を確保することも重要です。

予後 | Prognosis

予後は症状の重症度や治療への反応によって異なります。新生児期発症で心筋症を伴う重症例は予後不良ですが、リボフラビン療法が奏功する患者では、筋力の改善や代謝の安定化が期待できます。長期的な管理には、多職種チームによる継続的なケアが必要です。