SLC35A3変異による関節拘縮、精神遅滞、および発作

^{関節拘縮、精神遅滞、てんかん（Arthrogryposis Mental Retardation Seizures, AMRS）は、SLC35A3遺伝子の変異によって発症する希少疾患です。本疾患は、先天性の関節拘縮、知的障害、てんかんを特徴とし、糖鎖修飾異常による骨格形成や神経発達への影響が示唆されています。現在の治療法は対症療法が中心ですが、遺伝子解析を活用した正確な診断と適切な管理が重要です。}

遺伝子・疾患名

SLC35A3｜Arthrogryposis Mental Retardation Seizures

^{Autism Spectrum Disorder-Epilepsy-Arthrogryposis Syndrome; Autism Spectrum Disorder – Epilepsy – Arthrogryposis Syndrome; SLC35A3-CDG}

概要 | Overview

関節拘縮、精神遅滞、てんかん（Arthrogryposis Mental Retardation Seizures, AMRS）は、SLC35A3遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる希少な遺伝性疾患である。この疾患は、多発性先天性関節拘縮（関節拘縮症）、知的障害、てんかんを特徴とする。SLC35A3は、ゴルジ装置内にウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）を輸送するヌクレオチド糖輸送体をコードしており、N-グリカン分岐やグリコサミノグリカン（GAG）生合成などの糖鎖修飾において重要な役割を果たす。

SLC35A3の機能異常により、糖鎖修飾経路に欠陥が生じ、軟骨発生、細胞外マトリックス形成、神経機能が損なわれる。これにより、骨格異常、神経症状、認知機能障害が引き起こされる。なお、本疾患は複合椎骨異常症候群（Complex Vertebral Malformation, CVM）と呼ばれるウシの遺伝疾患と表現型が類似しており、いずれもSLC35A3遺伝子変異に関連している。

疫学 | Epidemiology

AMRSは極めて稀な遺伝疾患であり、正確な有病率は不明であるが、これまでの報告例は20例未満にとどまる。主に血縁婚のある家系での発症が確認されている。本疾患は常染色体劣性遺伝形式をとり、両親からそれぞれ病的SLC35A3バリアントを受け継ぐことで発症する。

SLC35A3変異は、3つの無関係な家系においてAMRS患者から初めて同定された。その後、追加症例が報告され、SLC35A3の機能異常と本疾患の関連が裏付けられた。また、類似疾患であるCVMは、ホルスタイン種ウシに広く見られることが確認されており、SLC35A3の脊椎動物における骨格形成の役割が保存されている可能性を示唆している。

病因 | Etiology

AMRSは、SLC35A3遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の病的変異によって引き起こされる。SLC35A3は、細胞質内のUDP-GlcNAcをゴルジ装置へ輸送するヌクレオチド糖輸送体をコードしており、糖鎖修飾に不可欠である。この過程は、N-グリカン分岐やグリコサミノグリカン（GAG）生合成において重要な役割を果たし、正常な軟骨発生、Notchシグナル伝達、および細胞外マトリックス（ECM）形成に必要とされる。

SLC35A3の機能異常により、以下の異常が生じる：

• N-グリコシル化の欠陥：高度に分岐したN-グリカンの減少により、タンパク質の正しい折りたたみと機能が妨げられる。
• GAG生合成の障害：コンドロイチン硫酸（CS）、ヘパラン硫酸（HS）、**ケラタン硫酸（KS）**の合成低下により、軟骨形成および骨格の完全性が損なわれる。
• Notchシグナル伝達の異常：Notch受容体の糖鎖修飾の異常により、体節形成に影響を及ぼし、椎骨異常を引き起こす。

Slc35a3欠損マウス（Slc35a3-/-マウス）では、周産期致死、骨格異常、軟骨異形成が確認されており、SLC35A3が骨格および神経発生において重要な役割を果たしていることを示している。

症状 | Symptoms

AMRSの患者は、骨格異常と神経症状の組み合わせを呈する。

• 骨格異常：
  • 多発性関節拘縮（関節拘縮症）
  • 四肢の短縮
  • 椎骨異常
  • 大関節（股関節、膝、肩）の脱臼
• 神経症状：
  • 知的障害
  • てんかん（重症度は患者により異なる）
  • 発達遅滞
  • 筋緊張低下または筋緊張亢進
• 顔貌および全身異常：
  • 顔面奇形
  • 心奇形（報告例あり）

脳MRIでは、大脳萎縮、白質異常、小脳低形成が認められ、SLC35A3が神経発生にも関与していることが示唆されている。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

AMRSの診断は、臨床評価、生化学検査、遺伝子解析の組み合わせによって確定される。

1. 臨床評価：
   • 特徴的な骨格異常および神経症状の確認
   • 家族歴の評価（特に血縁婚の有無）
2. 生化学検査：
   • トランスフェリン異常分析（N-グリコシル化の異常を検出）
   • GAG二糖組成分析（CS、HS、KSのレベル評価）
3. 遺伝子検査：
   • 全エクソームシーケンス（WES）またはターゲット遺伝子シーケンスによるSLC35A3変異の検出
4. 神経画像診断：
   • 脳MRIによる白質異常および小脳萎縮の評価

治療法と管理 | Treatment & Management

AMRSの診断は、臨床評価、生化学検査、遺伝子解析の組み合わせによって確定される。

1. 臨床評価：
   • 特徴的な骨格異常および神経症状の確認
   • 家族歴の評価（特に血縁婚の有無）
2. 生化学検査：
   • トランスフェリン異常分析（N-グリコシル化の異常を検出）
   • GAG二糖組成分析（CS、HS、KSのレベル評価）
3. 遺伝子検査：
   • 全エクソームシーケンス（WES）またはターゲット遺伝子シーケンスによるSLC35A3変異の検出
4. 神経画像診断：
   • 脳MRIによる白質異常および小脳萎縮の評価

治療法と管理 | Treatment & Management

現在、AMRSに対する根本的な治療法は存在しない。治療は症状管理および支持療法が中心となる。

1. リハビリテーション：
   • 関節可動域の維持、拘縮進行の予防
   • 整形外科的介入（手術、装具使用）
2. 神経管理：
   • **抗てんかん薬（AED）**による発作管理（患者により効果が異なる）
3. 多職種連携ケア：
   • 心奇形がある場合の定期的な心臓モニタリング
   • 家族への遺伝カウンセリング
4. 新規治療の研究：
   • UDP-GlcNAc補充療法や遺伝子治療の可能性が検討されている。

予後 | Prognosis

AMRSの予後は、骨格および神経症状の重症度によって異なる。

引用文献｜References

• Edvardson, S., Ashikov, A., Jalas, C., Sturiale, L., Shaag, A., Fedick, A., Treff, N. R., Garozzo, D., Gerardy-Schahn, R., & Elpeleg, O. (2013). Mutations in SLC35A3 cause autism spectrum disorder, epilepsy and arthrogryposis. Journal of Medical Genetics, 50(11), 733–739. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-101753
• Saito, S., Mizumoto, S., Yonekura, T., Yamashita, R., Nakano, K., Okubo, T., Yamada, S., Okamura, T., & Furuichi, T. (2023). Mice lacking nucleotide sugar transporter SLC35A3 exhibit lethal chondrodysplasia with vertebral anomalies and impaired glycosaminoglycan biosynthesis. PLOS ONE, 18(4), e0284292. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0284292
• Dubail, J., & Cormier-Daire, V. (2021). Chondrodysplasias with multiple dislocations caused by defects in glycosaminoglycan synthesis. Frontiers in Genetics, 12, 642097. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.642097
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• Paprocka, J., Jezela-Stanek, A., Tylki-Szymańska, A., & Grunewald, S. (2021). Congenital disorders of glycosylation from a neurological perspective. Brain Sciences, 11(1), 88. https://doi.org/10.3390/brainsci11010088

キーワード｜Keywords

^{SLC35A3, AMRS, 関節拘縮, 精神遅滞, てんかん, 糖鎖修飾異常, N-グリカン, グリコサミノグリカン, 骨格異常, 遺伝性疾患, 遺伝子検査}