アルポート症候群

^{アルポート症候群は、遺伝的な腎疾患の一種で、血尿や蛋白尿、進行性の腎機能低下を特徴とします。特にX連鎖性アルポート症候群（XLAS）は、COL4A5遺伝子の変異が原因で、聴覚障害や眼の異常を伴うことが多いです。本記事では、アルポート症候群の原因、症状、診断方法、治療法について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

COL4A5｜Alport Syndrome, X-Linked

概要 | Overview

アルポート症候群は、基底膜のコラーゲンIVネットワークに影響を及ぼす遺伝性疾患であり、主にCOL4A5遺伝子の病的変異によって引き起こされるX連鎖性アルポート症候群（XLAS）が最も一般的です。この疾患は、進行性の腎疾患、感音性難聴、眼の異常を特徴とします。また、COL4A3またはCOL4A4遺伝子の変異により、常染色体劣性（AR）または常染色体優性（AD）形式でも遺伝します。XLASの男性患者は、女性患者と比べて早期に症状が現れ、より重症化する傾向があります。これはX染色体不活性化の影響によるものです。病気は血尿や蛋白尿とともに進行し、最終的に末期腎不全（ESKD）に至ります。

疫学 | Epidemiology

アルポート症候群は遺伝性の腎疾患の中で最も一般的なものの一つであり、その発生率は5,000人に1人から53,000人に1人と推定されています。実際の有病率は、表現型の多様性や不完全な浸透率により診断されていない患者が多い可能性があります。XLASの男性患者の約90%が40歳までにESKDを発症する一方、女性患者では40歳までにESKDを発症する割合は約12%です。AR型のアルポート症候群は比較的まれですが、重篤な腎不全を引き起こします。AD型の場合は血尿のみの症状が多く、ESKDへ進行するリスクは低いとされています。

病因 | Etiology

アルポート症候群は、COL4A5（XLAS）、COL4A3、またはCOL4A4（ARおよびAD型）遺伝子の病的変異によって引き起こされます。これらの遺伝子は、腎糸球体基底膜（GBM）、内耳、眼のコラーゲンIV α3α4α5ネットワークを形成するコラーゲンIV α3、α4、α5鎖をコードしています。病的変異により、このネットワークが異常または欠損し、これらの組織に進行性の損傷を引き起こします。

XLASは、COL4A5遺伝子の片方のX染色体上の病的変異によって生じます。大規模欠失、終止コドン変異、スプライシング変異は重篤な表現型を引き起こし、早期の腎不全や聴覚障害を伴うことが多くなります。一方で、グリシン置換などのミスセンス変異は、変異の位置や置換されるアミノ酸の種類によって、疾患の重症度が異なります。AR型のアルポート症候群は、COL4A3またはCOL4A4の両方のコピーに病的変異がある場合に発症し、XLASと同様に重篤な表現型を示します。AD型のアルポート症候群は、これらの遺伝子のヘテロ接合性変異によって発症し、通常は血尿のみで、腎不全のリスクは低いとされています。

症状 | Symptoms

アルポート症候群は、腎、聴覚、および眼の異常を特徴とします。

腎症状としては、持続的な顕微鏡的血尿が最も早期に現れる症状です。病気が進行すると蛋白尿を伴い、腎機能が徐々に低下し、最終的にESKDに至ります。

聴覚障害は、XLASの男性やAR型の患者で思春期ごろから始まることが多く、高音域から聴力低下が進行します。

眼の異常としては、水晶体の菲薄化と膨隆を伴う前部円錐水晶体がアルポート症候群に特異的な所見です。他にも網膜の白斑や側方網膜の菲薄化が見られることがあります。

XLASの男性は重症化しやすい一方で、女性ではX染色体のランダムな不活性化により症状の重症度にばらつきがあります。AR型はXLASの男性と類似の経過をたどり、AD型は通常血尿のみが認められます。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

診断には、臨床所見、家族歴、腎生検、および遺伝子検査を組み合わせて行います。

尿検査では、ほぼ全例で顕微鏡的血尿が確認されます。

腎生検の超微細構造解析では、GBMの菲薄化、層板構造の変化、「虫食い様」所見が観察されることがあります。免疫組織化学的検査では、コラーゲンIV α5鎖の染色欠損や不規則な分布が確認されることがあります。

聴力検査では、高音域の感音性難聴が早期兆候として現れます。

眼科検査では、円錐水晶体や網膜異常が診断の手がかりになります。

遺伝子検査では、COL4A5、COL4A3、COL4A4の病的変異を同定します。全エクソーム解析が使用されることが多いですが、ターゲット遺伝子パネルの方が検出感度が高い場合もあります。

治療法と管理 | Treatment & Management

現在、根本的な治療法はありませんが、早期の対症療法により病気の進行を遅らせることができます。

レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬であるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は、蛋白尿を減少させ、腎不全の進行を遅らせる効果があります。

SGLT2阻害薬は、腎機能低下をさらに抑制する可能性があると報告されています。

聴覚障害には補聴器が必要になることがあります。

定期的な尿検査、腎機能検査、血圧管理が重要です。

末期腎不全に対しては、腎移植が最も有効な治療法です。アルポート症候群の移植後の経過は一般に良好ですが、一部の患者では抗GBM病を発症することがあります。

遺伝子治療やスプライシング異常を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド療法など、新しい治療法の開発が進められています。

予後 | Prognosis

予後は遺伝形式、遺伝子型、早期治療の有無によって異なります。

XLASの男性の90%は40歳までにESKDを発症し、重症例では30歳以前に進行することが多いです。

XLASの女性は予後が多様で、60歳までにESKDを発症する割合は15-30%程度とされています。

AR型はXLASの男性と類似し、若年成人期にESKDに進行します。

AD型は一般的に軽症で、ほとんどの患者はESKDを発症しませんが、一部の重症変異を持つ患者では腎不全のリスクがあります。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

^{アルポート症候群, X連鎖性アルポート症候群, XLAS, COL4A5, COL4A3, COL4A4, 遺伝性腎疾患, 血尿, 蛋白尿, 末期腎不全, 感音性難聴, 眼異常, 腎移植}