アルポート症候群

^{Alport症候群（COL4A3関連）は、遺伝性の腎疾患であり、血尿や蛋白尿、進行性の腎不全を引き起こす可能性があります。本記事では、Alport症候群の原因、症状、診断方法、治療・管理の最新情報について詳しく解説し、予後や妊娠への影響についても掘り下げます。}

遺伝子・疾患名

COL4A3｜Alport Syndrome (COL4A3-related)

概要 | Overview

Alport症候群（Alport Syndrome, OMIM: 303630, 120070, 120131）は、遺伝性の腎疾患であり、血尿、進行性の腎不全、感音性難聴、眼異常を特徴とする。遺伝的背景として、85%がX連鎖（X-linked, XLAS）型であり、COL4A5遺伝子の病的バリアントが原因となる。残りの15%は常染色体劣性（autosomal recessive, ARAS）型であり、COL4A3またはCOL4A4遺伝子の両対立遺伝子に病的バリアントが存在することで発症する。また、COL4A3またはCOL4A4遺伝子の単一病的バリアントを有する個体は、かつて薄基底膜症（thin basement membrane nephropathy, TBMN）と呼ばれていたが、現在では常染色体優性（autosomal dominant, ADAS）型Alport症候群と分類されることが多い。これらの個体の大部分は血尿を呈するが、蛋白尿や腎機能低下、感音性難聴、眼異常のリスクは低い。

疫学 | Epidemiology

Alport症候群は、常染色体優性多発性嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）に次いで、遺伝性腎不全の原因として2番目に多い疾患である。発症頻度は最低でも1/5,000であり、実際には1/2,000程度の可能性が指摘されている。特にX連鎖型のAlport症候群（XLAS）を有する男性では、90%が40歳までに末期腎不全（end-stage kidney failure, ESKF）に進行すると報告されている。一方、女性のXLAS保因者では、60歳までに腎不全を発症する割合が15–30%とされる。常染色体劣性型（ARAS）の患者は、20代のうちに腎不全に進行することが多い。

COL4A3またはCOL4A4のヘテロ接合性病的バリアントを持つ個体は、人口の約1%に見られると推定されており、そのうち約10%が60歳までに腎不全を発症する可能性があると報告されている。

病因 | Etiology

Alport症候群は、COL4A3、COL4A4、COL4A5遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる。これらの遺伝子は、腎糸球体基底膜（glomerular basement membrane, GBM）を構成するコラーゲンIV α3α4α5ネットワークの合成に関与している。これらの遺伝子に病的変異が生じると、GBMの構造異常が発生し、血尿や進行性の糸球体硬化、腎不全へと進行する。

病的バリアントは、

• 重度変異（severe variants）：大規模欠失、ナンセンス変異、スプライシング変異など。これらは早期の腎不全や感音性難聴、眼異常を伴う傾向がある。
• 軽度変異（mild variants）：ミスセンス変異、特にGly置換変異。これらは発症年齢が遅く、症状が軽度な傾向がある。

症状 | Symptoms

Alport症候群の主な症状には以下が含まれる。

• 腎症状
  • 持続的な血尿（顕微鏡的または肉眼的）
  • 蛋白尿（進行に伴い増加）
  • 進行性の腎不全（XLASおよびARASでは特に早期）
• 聴覚症状
  • 感音性難聴（特に高音域）
  • XLASおよびARASで一般的、ADASではまれ
• 眼症状
  • レンチコヌス（前水晶体円錐）
  • フレック網膜症
  • 網膜色素変性（重症例）

検査・診断 | Tests & Diagnosis

Alport症候群の診断は以下の検査によって行われる。

1. 尿検査：血尿の持続的存在、蛋白尿の有無
2. 腎生検：GBMの菲薄化、層板状変化、コラーゲンIV α5鎖の免疫染色欠損
3. 遺伝子検査：COL4A3、COL4A4、COL4A5遺伝子の病的バリアントの同定
4. 聴力検査：高音域の感音性難聴の有無
5. 眼科検査：レンチコヌス、フレック網膜症の有無

治療法と管理 | Treatment & Management

Alport症候群の治療の中心は、腎機能低下の進行を遅らせることである。

• 降圧療法：レニン・アンジオテンシン系阻害薬（RASi）の使用（ACE阻害薬、ARB）
• 生活習慣の改善：塩分制限、血圧管理、適度な運動
• 定期的モニタリング：尿検査、血圧測定、腎機能評価
• 腎不全の進行時の対応：透析または腎移植

また、XLASおよびARASの患者では、聴覚および眼科的管理が必要であり、補聴器の装用や白内障手術などの適応を検討する。

予後 | Prognosis

Alport症候群の予後は遺伝型および病的バリアントの種類に依存する。

• XLAS（男性）：90%が40歳までに腎不全に進行
• XLAS（女性）：15–30%が60歳までに腎不全に進行
• ARAS：20代で腎不全に進行することが多い
• ADAS：腎不全のリスクは低いが、加齢とともに蛋白尿や腎機能低下の可能性あり

妊娠に関しては、XLASおよびADASの女性では大部分が良好な経過をたどるが、ARASでは早産や低出生体重児のリスクが高い。これらのリスクに基づいた個別化医療が求められる。

本症の早期診断と適切な管理により、腎不全への進行を遅らせることが可能であり、患者のQOLを向上させることが期待される。

引用文献｜References

• Savige, J., & Harraka, P. (2021). Pathogenic variants in the genes affected in alport syndrome (Col4a3–col4a5) and their association with other kidney conditions: A review. American Journal of Kidney Diseases, 78(6), 857–864. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.04.017
• Savige, J., Huang, M., Croos Dabrera, M. S., Shukla, K., & Gibson, J. (2022). Genotype-phenotype correlations for pathogenic col4a3–col4a5 variants in x-linked, autosomal recessive, and autosomal dominant alport syndrome. Frontiers in Medicine, 9, 865034. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.865034
• Savige, J. (2022). Heterozygous pathogenic col4a3 and col4a4 variants (Autosomal dominant alport syndrome) are common, and not typically associated with end-stage kidney failure, hearing loss, or ocular abnormalities. Kidney International Reports, 7(9), 1933–1938. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2022.06.001
• Yavas, C., Ozgenturk, N. O., Dogan, M., Gezdirici, A., Keskin, E., İli, E. G., Dogan, T., Celebi, E., Bender, O., & Un, C. (2024). A Deeper Insight into COL4A3, COL4A4, and COL4A5 Variants and Genotype-Phenotype Correlation of a Turkish Cohort with Alport Syndrome. Molecular syndromology, 15(1), 1–13. https://doi.org/10.1159/000533915

キーワード｜Keywords

^{Alport症候群, COL4A3, COL4A4, COL4A5, 遺伝性腎疾患, 血尿, 蛋白尿, 腎不全, 感音性難聴, 基底膜異常, 糸球体基底膜, 腎臓病}