アシルCoAオキシダーゼI欠損症

^{アシル-CoAオキシダーゼI（ACOX1）欠損症は、ペルオキシソームのβ酸化障害による極めて稀な遺伝性代謝疾患です。本疾患は極長鎖脂肪酸（VLCFA）の異常蓄積を引き起こし、進行性の神経変性を特徴とします。新生児期から筋緊張低下、発達遅滞、けいれんが見られ、多くの患者は幼少期に重篤な症状を呈します。本記事では、ACOX1欠損症の病因、診断法、治療の最新情報を詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

ACOX1｜Acyl-CoA Oxidase I Deficiency

^{Peroxisomal Acyl-Coa Oxidase Deficiency; Pseudoadrenoleukodystrophy; Pseudo-Nald; Pseudo-Neonatal Adrenoleukodystrophy; Straight-Chain Acyl-Coa Oxidase Deficiency; Pseudoneonatal Adrenoleukodystrophy}

概要 | Overview

アシル-CoAオキシダーゼI（ACOX1）欠損症は、ACOX1遺伝子の変異によって引き起こされる非常に稀な常染色体劣性の代謝性疾患です。この酵素は、ペルオキシソームにおけるβ酸化の最初のステップを担い、極長鎖脂肪酸（VLCFA）の分解に重要な役割を果たします。ACOX1の機能が損なわれると、VLCFAが様々な組織、特に脳に蓄積し、神経変性を引き起こします。臨床的には、新生児期の筋緊張低下、発育遅延、けいれん、進行性の神経症状の悪化が見られ、多くの患者は幼少期に死亡します。生化学的には、血漿中のVLCFA濃度の上昇やペルオキシソームの異常が確認されます。

疫学 | Epidemiology

ACOX1欠損症は極めて稀な疾患であり、これまでの医学文献において30例未満しか報告されていません。この疾患は常染色体劣性遺伝を示し、両方のACOX1遺伝子に変異がある場合に発症します。通常、両親は無症状の保因者であり、発症リスクがあることに気付かないことが多いです。推定有病率は100万人に1人未満とされています。症例数が少なく、大規模な疫学的データは存在しませんが、報告された症例の多くは個別の症例報告や小規模なコホート研究に基づいています。

病因 | Etiology

ACOX1欠損症は、ACOX1遺伝子の病的変異により、ペルオキシソーム内でのVLCFAのβ酸化が阻害されることによって発症します。この機能障害により、以下の病態が引き起こされます。

• VLCFAの蓄積：特に脳、肝臓、腎臓に蓄積し、組織障害を引き起こす。
• 酸化ストレス：活性酸素種（ROS）や活性窒素種（RNS）の過剰産生による細胞障害。
• 神経炎症：VLCFAの過剰によるグリア細胞やミエリン構造の異常。

これまでに特定されたACOX1遺伝子変異には以下のようなものがあります。

• フレームシフト変異（例：c.160delC:p.Leu54Serfs*18）→酵素の異常な短縮。
• ミスセンス変異（例：c.1259T>C:p.Phe420Ser）→タンパク質の安定性や機能に影響。

症状 | Symptoms

ACOX1欠損症は早期発症の神経症状を特徴とし、進行性に悪化します。主な臨床症状として以下が挙げられます。

• 新生児期の筋緊張低下（低緊張）
• 成長不良（哺乳困難を伴うことが多い）
• けいれん（多くの患者に見られる）
• 発達遅滞（知的障害を伴うことが多い）
• 進行性神経変性（運動機能の退行、小脳失調、構音障害、錐体路徴候など）
• 白質異常（MRIで検出）
• 末梢神経障害や視覚障害（視神経萎縮や斜視を伴うこともある）

この疾患の進行は速く、多くの患者は3〜5歳までに重篤な状態に陥り、寿命が短縮されます。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

ACOX1欠損症の診断には、生化学的検査、遺伝子検査、画像検査を組み合わせることが必要です。

生化学的マーカー

• 血漿VLCFA濃度の上昇（C24:0, C25:0, C26:0）
• C24:0/C22:0およびC26:0/C22:0比の増加
• 線維芽細胞培養におけるC24:0 β酸化活性の著しい低下
• ペルオキシソームの異常（線維芽細胞研究にて拡大および減少）

遺伝子検査

• 全エクソームシーケンス（WES）によるACOX1遺伝子の変異解析
• サンガーシーケンスによる確認検査

神経画像検査

• 脳MRIにおいて、小脳白質、橋、または小脳脚のT2高信号を認める
• 進行性の白質萎縮
• Loesスコア（X連鎖性副腎白質ジストロフィーに用いられる指標）による白質病変の評価

治療法と管理 | Treatment & Management

現在、ACOX1欠損症に対する根本的治療法は存在しません。治療は主に対症療法であり、症状の軽減を目的とします。

症状管理

• 抗てんかん薬（AED）によるけいれん管理
• 理学療法・作業療法による筋緊張低下の管理と拘縮予防
• 栄養管理（重症例では胃ろうを使用）
• 呼吸補助（筋緊張低下が重度の場合）

研究段階の治療法

• 薬剤の転用研究：駆虫薬ニクロサミド（Niclosamide）が一例で試験されたが、明確な臨床的・生化学的改善は認められなかった。
• 遺伝子治療・酵素補充療法（ERT）：現在、研究段階であり臨床使用には至っていない。

予後 | Prognosis

ACOX1欠損症の予後は厳しく、以下の経過をたどることが一般的です。

• 神経症状の重篤化（運動・認知機能の喪失）
• 白質病変の進行（機能低下につながる）
• 短命（死亡年齢の中央値は5〜10歳）

早期からの包括的な対症療法により、生活の質（QOL）の改善は可能ですが、病気の進行を止めることはできません。今後の研究により、新たな治療法の開発が求められています

引用文献｜References

• Morita, A., Enokizono, T., Ohto, T., Tanaka, M., Watanabe, S., Takada, Y., Iwama, K., Mizuguchi, T., Matsumoto, N., Morita, M., Takashima, S., Shimozawa, N., & Takada, H. (2021). Novel ACOX1 mutations in two siblings with peroxisomal acyl-CoA oxidase deficiency. Brain and Development, 43(3), 475–481. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2020.10.011
• Moreau, C., Paquot, A., Ares, G. S., Dessein, A.-F., Deprez, B., Beghyn, T., & Dobbelaere, D. (2024). Findings from the individualized management of a patient with Acyl-CoA Oxidase-1 (Acox1) deficiency: A bedside-to-bench-to-bedside strategy. Molecular Genetics and Metabolism, 143(3), 108581. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2024.108581
• Kashyap, I., Deb, R., Battineni, A. et al. Acyl CoA oxidase: from its expression, structure, folding, and import to its role in human health and disease. Mol Genet Genomics 298, 1247–1260 (2023). https://doi.org/10.1007/s00438-023-02059-5
• Khattar, G. et al. (2024). Peroxisomal Acyl-Coa Oxidase Deficiency. In: Rezaei, N. (eds) Genetic Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-66816-1_1867-1
• Szrok-Jurga, S., Czumaj, A., Turyn, J., Hebanowska, A., Swierczynski, J., Sledzinski, T., & Stelmanska, E. (2023). The physiological and pathological role of acyl-coa oxidation. International Journal of Molecular Sciences, 24(19), 14857. https://doi.org/10.3390/ijms241914857
• Lakshmi Naga, D. M., Bhuwalka, R., Sunitha, T., Nallari, P., & Ananthapur, V. (2021). Peroxisomal acyl CoA oxidase deficiency: A rare inherited disorder of nervous system. European Journal of Medical Case Reports, 5(9). https://doi.org/10.24911/ejmcr/173-1608540583

キーワード｜Keywords

^{ACOX1, Acyl-CoA Oxidase I Deficiency, ペルオキシソーム, β酸化, 極長鎖脂肪酸, VLCFA, Pseudoadrenoleukodystrophy, Pseudo-NALD, Pseudoneonatal Adrenoleukodystrophy, 進行性神経変性, 常染色体劣性遺伝, けいれん, 筋緊張低下, 発達遅滞, 白質異常, 遺伝子変異, 先天性代謝異常, 酵素欠損症}