ディジョージ症候群/顔面心臓症候群複合体2（DSG2）, 10p末端部分欠失

ディジョージ症候群は22q11.2や10p染色体異常に関連する稀少疾患で、心疾患、免疫不全、発達遅延などが特徴です。本記事ではDGS1とDGS2の違い、CUGBP2、GATA3などの遺伝子との関係を詳しく解説します。

この記事のまとめ

ディジョージ症候群２（DiGeorge Syndrome 2）は、胎児の発生における染色体異常に起因する稀な疾患で、心疾患、免疫不全、発達遅延など多様な症状を引き起こします。本記事では、DGS1とDGS2の症状と原因の違い、関連遺伝子（CUGBP2、GATA3、NEBL、ZMYND11など）について詳しく説明し、正確な診断と治療の重要性を考察します。

古典的ディジョージ症候群（DSG1）とディジョージ症候群2（DSG2）

ディジョージ症候群（DiGeorge Syndrome、DGS）は、胎児の発生段階で第三および第四咽頭嚢と呼ばれる胚の構造に異常が生じることによって引き起こされる発達障害です。この異常は、胸腺や副甲状腺といった重要な臓器の発達に影響を与えます。その結果、さまざまな症状が現れることがあります。具体的には、免疫不全、低カルシウム血症（血液中のカルシウム濃度が低下する状態）、心臓や顔面の構造異常、発達遅延などが挙げられます。特に、DGSの特徴である「発達遅延」には、言語の発達の遅れや運動スキルの未熟さ、認知機能の遅れなどが含まれますが、その程度は患者ごとに大きく異なります。

DGSの大部分（90%以上）は、22番染色体の22q11.2領域の微小欠失によって引き起こされます。このタイプは一般にDGS1と呼ばれ、比較的よく知られています。

一方で、DGSに似た症状を示す非常に稀な疾患として、10番染色体短腕（10p）の末端部分が欠失することで生じるDGS2があります。DGS2は新生児約20万人に1人の割合で発生すると推定されており、DGS1よりも50倍稀な疾患です。

DGS2はDGS1と同様に、顔面異常、心疾患、免疫不全、副甲状腺機能低下症、発達遅延などの特徴を持つ一方で、いくつかの異なる症状や原因を持ちます。

分子研究によれば、DGS2は10p領域の異常によって引き起こされ、この領域には2つの重要な部分が特定されています。
1つ目は10p13-14に位置するゲノム領域で、CUGBP2遺伝子を含んでいます。主に心疾患とT細胞欠乏に関連しています。

2つ目は10p14-15に位置し、テロメアに近い領域で、GATA3遺伝子を含んでいます。この領域の欠失は、副甲状腺機能低下症、感音性難聴、腎形成異常を引き起こし、これらの特徴は「HDR症候群（Hypoparathyroidism, Deafness, and Renal dysplasia、副甲状腺機能低下症・難聴・腎形成異常）」と呼ばれます。

DGS1とDGS2は症状が似ているため混同されることがありますが、それぞれの原因や関連する染色体の異常が異なるため、別の疾患として認識されています。これにより、診断や治療方法が異なる可能性があるため、正確な診断が重要です。DGS2は特に稀な疾患であるため、早期発見と専門的なケアが必要とされますが、その症状を理解することで患者への適切な支援につなげることができます。

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疾患に深く関与している可能性がある遺伝子

S/N	遺伝子名	関連する臨床的特徴	Associated clinical description
１	CUGBP2	発達性およびてんかん性脳症97	Developmental and epileptic encephalopathy 97 (DEE97)
２	GATA3	副甲状腺機能低下症・感音難聴・腎疾患	Hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal disease (HDR)
３	NEBL	心筋症	Cardiomyopathy
４	ZMYND11	言語遅滞と行動異常を伴う常染色体優性知的発達障害30	Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 30, with speech delay and behavioral abnormalities (MRD30)
５	OPTN	筋萎縮性側索硬化症12型	Amyotrophic Lateral Sclerosis 12 (ALS12)
６	PHYH	レフサム病	Refsum Disease

[１_CUGBP2]　発達性およびてんかん性脳症97（Developmental and epileptic encephalopathy 97 (DEE97)）

発達性およびてんかん性脳症97（Developmental and epileptic encephalopathy 97, DEE97）は、遺伝子CUGBP2（CELF2）における変異が原因で発症する、非常に稀な疾患です。この疾患は、乳幼児期に正常な発達を示した後に、てんかん発作をきっかけとして認知機能や運動機能の発達遅延が顕著になることが特徴です。また、自閉症スペクトラムに関連する行動特性や筋力低下（低緊張）といった症状が見られることもあります。

CUGBP2遺伝子は10番染色体の10p14領域に位置し、BRUNOL3、CELF2、ETR3、NAPORといった別名でも知られています。この遺伝子がコードするタンパク質は、CUGBP Elav様ファミリータンパク質2（CUGBP Elav-like family member 2）と呼ばれるRNA結合タンパク質です。このタンパク質は、遺伝子発現を調節する過程で重要な役割を果たしており、具体的には、mRNA（メッセンジャーRNA）の選択的スプライシング、翻訳、安定性の調整を行います。これらのプロセスは、特定の組織や発生段階に応じて遺伝子の働きを適切に調節するために不可欠です。さらに、このタンパク質は特定のエクソン（遺伝子の一部）の包含や排除を制御する能力を持ち、その働きが正常でない場合、DEE97の発症に寄与する可能性があります。

CELFタンパク質（CUGBP Elav-like family）は、細胞内で核と細胞質を移動しながらRNAを結合する能力を持つタンパク質群です。このファミリーはCELF1からCELF6までの6種類が知られ、それぞれ異なる遺伝子にコードされています。CELF1とCELF2は中枢神経系（CNS）、骨格筋、心臓など多くの組織で広く発現しており、一方でCELF3からCELF6は特定の組織に限定された発現パターンを示します。特にCELF2は中枢神経系の発達や心臓形成において重要な役割を果たしており、わずかな変異でもその機能が大きく損なわれる可能性があります。

DEE97は常染色体優性遺伝という形式を取ります。これは、片方の親から受け継いだ1つの変異遺伝子が疾患の発症を引き起こすことを意味します。Itaiら（2021年）の研究では、CELF2遺伝子における4つの異なるヘテロ接合変異が報告されており、これらの変異が患者の細胞内でタンパク質の異常な局在を引き起こすことが確認されました。こうした異常な局在により、細胞内の正常な機能が損なわれ、結果的に疾患が引き起こされると考えられます。

具体的な症例報告からは、DEE97の症状の多様性が明らかになっています。一例目の患者は、生後7.5か月まで正常に発達していましたが、その後てんかん発作を発症し、3歳4か月時点で筋力低下が顕著になり、歩行や言語の発達に重度の遅れが見られました。二例目の患者は、生後2.5か月で眼球運動や筋収縮を伴う発作を発症し、成長するにつれて自閉症スペクトラムに関連する行動問題が現れました。三例目の患者は、生後4か月でウエスト症候群と診断され、9歳時点で二語文を話す能力を持つものの、言語発達に遅れが見られました。四例目の患者は、新生児期から発作を経験し、その後重度の発達遅延や運動障害を示しました。

これらの症例は、CELF2遺伝子の変異がDEE97の発症に多面的な影響を与えることを示しています。この疾患は非常に稀でありながら、多様な症状を引き起こすため、さらなる研究がその病態解明や治療法の開発において重要です。特に、CELF2の役割や機能の解明が進むことで、この疾患に苦しむ患者とその家族にとってより良い治療やサポートが提供されることが期待されています。

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[２_GATA3]　副甲状腺機能低下症・感音難聴・腎疾患（Hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal disease (HDR)）

HDR症候群（Hypoparathyroidism, sensorineural Deafness, and Renal disease）は、10p14という染色体領域に存在するGATA3遺伝子の変異や欠失によって引き起こされる非常に稀な遺伝性疾患です。この疾患は、副甲状腺機能低下症（Hypoparathyroidism）、感音性難聴（sensorineural hearing loss）、および腎疾患（renal disease）という3つの主な症状が特徴的です。

副甲状腺機能低下症とは、副甲状腺が十分な量のホルモンを産生できず、血中のカルシウム濃度が低下する状態を指します。この症状は、筋肉の痙攣やけいれん、骨密度の低下といった症状を引き起こす可能性があります。感音性難聴は内耳や聴覚神経の異常により音を正しく伝える能力が損なわれる状態で、HDR症候群では両側性に現れることが一般的です。腎疾患では、腎の形成不全（腎低形成）、腎異形成、尿路の異常などが報告されており、場合によっては腎不全に至ることもあります。

HDR症候群の原因となるGATA3遺伝子は、発生において重要な役割を果たす転写因子をコードしています。転写因子とは、細胞内で遺伝子の働きを調整し、特定のタンパク質を作るよう指示を与える役割を持つ分子です。GATA3は、胸腺、肝臓、腎臓、副腎、中枢および末梢神経系、胎盤、Tリンパ球など、さまざまな臓器や組織の発生過程で発現します。この遺伝子は6つのジンクフィンガー（zinc fingers）を持つ転写因子ファミリーに属しており、特に腎臓、内耳、副甲状腺、中枢神経系の正常な形成において不可欠です。

動物実験では、GATA3が胎生4週目から腎臓の前腎（mesonephros）で発現し始めることが確認されています。その後、胎生7週目には中腎（metanephros）の尿管芽（ureteric bud）で発現が強まり、この時期に腎の分岐や組織分化が進みます。胎生32週目まで、GATA3の発現は尿管芽や集合管の上皮細胞で確認されており、この間、腎臓の構造形成を支える重要な役割を果たします。

HDR症候群は常染色体優性（autosomal dominant）の遺伝形式をとります。これは、片方の親から受け継いだ変異した遺伝子が原因で発症することを意味します。症状の重さは個人によって異なりますが、両側性感音性難聴や腎形成異常、膀胱尿管逆流症（尿が腎臓に逆流する状態）などが多く見られます。また、一部の患者では10p染色体の欠失が見られ、この欠失はディジョージ症候群（DiGeorge syndrome）に類似した臨床症状を引き起こす場合があります。

10p染色体の末端欠失（terminal deletion）は稀ですが、特有の臨床的特徴が報告されています。これには前頭突出、短い眼裂、内眼角贅皮、小顎症、短頸、広い親指、先天性心疾患、膀胱尿管異常、発達遅延などが含まれます。これらの特徴は、ディジョージ症候群や心顔症候群（velocardiofacial syndrome）のスペクトラムとも関連付けられることがあります。

GATA3遺伝子は、副甲状腺、聴覚系、腎臓の胚発生において不可欠であり、その欠失や変異はHDR症候群の発症に直結します。また、GATAファミリーに属する他の遺伝子も、人間の奇形や発生異常に関与している可能性が示唆されています。このような背景から、GATA3遺伝子の研究は、HDR症候群の病態理解や新しい治療法の開発において重要な課題となっています。

HDR症候群は非常に稀な疾患ですが、その遺伝的および分子生物学的なメカニズムを理解することは、関連する遺伝疾患全般の解明にもつながる重要な研究分野といえます。

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[３_NEBL]　心筋症（Cardiomyopathy）

NEBL遺伝子は、タンパク質「ネブレット（Nebulette）」をコードしています。このネブレットは、心筋細胞内のサルコメア（筋繊維の基本的な収縮ユニット）の構造を維持し、機能させるために重要な役割を果たします。具体的には、ネブレットはアクチンというタンパク質と結合し、Zディスク（筋収縮を支える構造）を形成するプロセスに関与します。このZディスクは、サルコメア内でアクチンフィラメントの端を固定する役割を持ち、筋肉が効率的に収縮・弛緩するための基盤を提供します。

さらに、ネブレットは、心筋細胞内のデスミンという中間径フィラメントとアクチンフィラメントを結びつけることで、筋肉の収縮と弛緩をスムーズに行える環境を整えます。この仕組みにより、心筋のポンプ機能を支える正確な収縮サイクルが維持されます。もしNEBL遺伝子が欠失したり、変異により機能を失ったりすると、この重要な連携が崩れ、心臓の構造的異常や機能不全が引き起こされます。このような異常は、ディジョージ症候群2型（DiGeorge Syndrome 2, DGS2）に類似した症状として現れることが知られています。

ネブレットの変異が見られる患者の心筋では、細胞内のデスミン中間径フィラメント系が乱れ、心筋細胞の構造的な安定性が損なわれます。デスミンは、サルコメア内でネブレットとアクチンフィラメントを効率よく結びつけるために重要な役割を果たします。このため、ネブレットはサルコメアの構造を物理的に安定させるだけでなく、心筋の収縮・弛緩のリズムを精密に調整する役割を担っています。この機能は、ネブリン（Nebulin）という関連タンパク質と協力して実現されます。ネブリンは筋肉の収縮に必要なアクチンフィラメントを全体的に安定させる一方、ネブレットは心臓特有の短いアクチンフィラメントを安定化させることが知られています。

筋繊維が効率的に力を生み出し伝達するには、サルコメアの精密な構造が必要です。電子顕微鏡による観察では、アクチンとミオシンという2種類のフィラメントが規則正しく並び、それぞれの役割を果たしていることが確認されています。アクチンフィラメントはZディスクに固定され、ミオシンフィラメントと連携して筋肉の収縮運動を支えます。さらに、ティチン（Titin）という弾性タンパク質がフィラメントを結びつけ、サルコメア全体の安定性を保つ役割を果たします。この複雑な仕組みの中で、ネブレットは心臓の筋細胞特有のアクチンフィラメントを支える重要な構成要素です。

ネブレットやネブリンの重要性は、これらに関連する遺伝子変異が筋疾患を引き起こすことからも示されています。ネブレットの変異は、肥大型心筋症や左室非コンパクション型心筋症、薄壁型拡張型心筋症、さらには心内膜線維弾性症（endocardial fibroelastosis）といった病態に関連しています。これらの疾患は、心筋の構造や機能に深刻な影響を及ぼし、患者の生活の質に大きな影響を与えます。

さらに、2002年の研究では、DGS2患者の一部で染色体10p14-p13領域がヘテロ欠失していることが明らかになりました。この領域にはNEBL遺伝子が含まれており、欠失は心臓や顔面の異常に関連しているとされています。たとえば、ある患者は心疾患、免疫不全、口蓋裂、顔面の変形、発達遅延などの症状を示しました。また別の患者では、小頭症、小眼球症、眼間隔の狭さ（低眼間隔）といった特徴が観察されました。一方、HDR症候群（低カルシウム血症、腎機能異常、感音性難聴）のような他の症候群に関連する欠失では、NEBL遺伝子は欠失していませんでした。

さらに、心臓や神経堤由来の構造の発達に関与する転写因子HAND2も、NEBL遺伝子の発現調節に関連している可能性があります。マウスとヒトのゲノム比較から、10p領域にネブレットをコードする遺伝子が存在することが確認され、これはDGS2患者に見られる心臓や顔面の異常に関与しているとされています。

NEBL遺伝子の変異や欠失は、免疫不全、特徴的な顔貌、先天性心疾患（ファロー四徴症、肺動脈閉鎖、心室中隔欠損、大動脈幹症、大動脈離断症など）、副甲状腺機能低下症、感染症への感受性の増加と関連しています。これらの臨床症状は、NEBL遺伝子が心臓やその他の発達プロセスにおいていかに重要であるかを示しています。

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[４_ZMYND11]　言語遅滞と行動異常を伴う常染色体優性知的発達障害30（Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 30, with speech delay and behavioral abnormalities (MRD30)）

ZMYND11遺伝子は、ヒトの10番染色体の短腕（10p15.3領域）に位置し、「ジンクフィンガーMYNDドメイン含有タンパク質11」（Zinc finger MYND domain-containing protein 11）をコードしています。このタンパク質は、主に遺伝子発現の調節に関わる重要な役割を果たします。具体的には、RNAポリメラーゼIIが遺伝子を転写する際の「伸長段階」を制御する転写抑制因子（transcriptional repressor）として機能します。ここで「伸長段階」とは、RNAポリメラーゼIIがDNAの配列を基にRNAを合成するプロセスの中間過程を指します。このプロセスを調節することで、ZMYND11は細胞の成長や分化に関与しています。

さらに、ZMYND11は「クロマチンリーダー」として、ヒストンH3.3のリシン36がトリメチル化された修飾（H3.3K36me3）を認識して結合します。ヒストン修飾は、DNAがどのように折り畳まれているか、つまり遺伝子がどれほど活性化されるかを決定する重要な要因です。ZMYND11はこの修飾を介して特定の遺伝子の発現を抑制し、腫瘍細胞の増殖に必要な転写プログラムを抑えることで、腫瘍抑制因子としての役割も果たしています。さらに、エプスタイン・バーウイルス（EBV）の転写活性化を抑制し、ウイルス感染後の宿主細胞の増殖を制御することも報告されています。

ZMYND11遺伝子の病原性変異や欠失は、「常染色体優性知的発達障害30（MRD30）」として知られる疾患と関連しています。MRD30は、発達期における知的機能の大幅な低下と適応行動の障害を特徴とする遺伝性疾患です。この疾患の患者は、発達遅滞、特に言語発達の遅れが顕著で、軽度から中等度の知的障害を示します。また、注意欠陥・多動性障害（ADHD）や自閉症スペクトラム障害の特徴、攻撃的行動などの行動異常が一般的に見られます。その他の特徴として、眼間隔が広い（眼間隔離広）、まぶたが垂れ下がる（眼瞼下垂）、口が広いといった微細な顔面形態異常や、筋緊張の低下（低緊張）、さらにはてんかん発作も報告されています。

最近の研究では、MRD30患者の臨床像がさらに詳しく検討され、新たに16名の患者が報告されました。その中には一つの家系からの4名が含まれ、これによりZMYND11関連症候群の遺伝的および臨床的なスペクトラムがさらに拡大されました。患者に共通する症状として、発達遅滞（特に言語発達）、軽度から中等度の知的障害、行動異常、筋緊張低下、てんかん発作が挙げられます。また、短指症や歯のエナメル質形成不全といった骨格や歯の異常も新たに確認されています。顔貌の特徴には、目立つまつ毛や眉毛、低くへこんだ鼻梁、丸みを帯びた鼻先、前向きの鼻孔、薄い上唇の赤唇縁、広い口が含まれます。

ZMYND11の病原性変異のメカニズムは、主に機能喪失による半数不十分性（haploinsufficiency）によるものと考えられています。しかし、特定の変異においては、機能獲得（gain-of-function）によるより重篤な症状も報告されています。このようなバリエーションは、ZMYND11関連症候群の病態が単一の原因では説明できない複雑なものであることを示唆しています。

全体として、ZMYND11関連症候群（MRD30）は、遺伝子変異による発達遅滞、知的障害、行動異常、てんかん、筋緊張低下、顔面形態異常を特徴とする疾患です。この疾患の影響は患者本人だけでなく、家族にも心理社会的な負担をもたらします。そのため、早期診断と個別化された包括的な支援が重要であり、適切な医療と社会的サポートが患者や家族の生活の質を向上させる鍵となります。

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[５_OPTN]　筋萎縮性側索硬化症12型（Amyotrophic Lateral Sclerosis 12 (ALS12)）

筋萎縮性側索硬化症12型（Amyotrophic Lateral Sclerosis 12, ALS12）は、遺伝子OPTN（10p13領域に位置）に変異が生じることで引き起こされる神経変性疾患の一つです。この疾患は、運動ニューロン（身体の筋肉を動かすための指令を出す神経細胞）の機能障害を主に特徴としますが、場合によっては認知症や行動変化を含む前頭側頭葉の広範な機能障害を伴うこともあります。ALS12は、発症メカニズムや進行速度、治療法の点で他のALSタイプと類似点を持ちながらも、独自の特徴を持つ複雑な疾患です。

ALS全般は、脳および脊髄の運動ニューロンの退行性変化を伴う進行性かつ致命的な神経疾患として知られています。運動ニューロンは、脳と脊髄で二つの階層に分かれており、これらはそれぞれ上位運動ニューロン（UMN）と下位運動ニューロン（LMN）と呼ばれます。UMNは脳の前頭葉に位置し、脳幹や脊髄を介して筋肉の動きを調整します。この部分が障害されると、筋緊張の異常な増加（痙縮）や深部腱反射の亢進、バビンスキー反射（足底反射の異常）が現れます。一方、LMNは脊髄や脳幹に存在し、直接的に筋肉を支配します。この部分の障害は、筋力低下や筋肉の萎縮、筋線維束攣縮（筋肉の細かい震え）、筋痙攣などを引き起こします。

ALSの初期症状は、患者によって異なりますが、多くの場合、片側の手や足の筋力低下、あるいは嚥下や発話の困難といった球麻痺（bulbar palsy）の症状から始まることが一般的です。これに加えて、筋肉の痙攣や感情の不安定性が見られる場合もあります。ただし、ALSでは感覚機能は通常保たれるため、感覚障害はほとんど報告されません。ALSの典型的な診断特徴としては、筋萎縮を伴う筋肉群における反射亢進が挙げられます。ALSにはさらにいくつかのサブタイプがあり、「四肢型ALS」では四肢の筋力低下が主症状となり、「球麻痺型ALS」では発話や嚥下障害が目立ちます。他にも、LMNの障害が主である「進行性筋萎縮症（PMA）」や、UMNの障害が目立つ「上位運動ニューロン優位型ALS」などがあります。

さらに、ALSは単なる運動ニューロンの障害にとどまらず、認知機能や行動にも影響を与える場合があります。研究によると、ALS患者の約45％が何らかの認知機能障害を示し、その中には計画力や判断力、記憶力の低下、感情や衝動の制御困難といった「実行機能（executive function）」の障害が含まれます。また、言語能力の低下や社会的認知（他者の感情や状況を理解する能力）の障害も報告されています。これらの症状が重篤化すると、前頭側頭型認知症（FTD）を併発し、社会的に不適切な行動や判断力の低下、人格変化が顕著になる場合があります。

ALSおよびALS/FTDの診断には、運動系および神経心理学的な評価が必要です。運動系の評価には「エスコリアル基準（Escorial criteria）」と「淡路基準（Awaji criteria）」が用いられます。神経心理学的評価では、「ALS Cognitive Behavioral Screen（ALS-CBS）」のような簡便なツールが活用され、認知機能や行動の変化が効率的に評価されます。

ALSの治療は基本的に症状を軽減する対症療法が中心であり、専門家チームによる包括的なケアが重要です。FDAに承認されている薬剤には、リルゾール（Riluzole）、エダラボン（Edaravone）、および2023年に承認されたトフェルセン（Tofersen）があり、これらは病状の進行を遅らせることを目的としています。さらに、補助具を活用した運動機能の補完や、嚥下困難に対する栄養管理も予後の改善に寄与します。

ALSの進行速度や予後は非常に多様であり、遺伝的要因が関与する場合は早期発症の傾向があります。進行に伴い筋力低下や萎縮が広がり、最終的には呼吸筋の麻痺が死因となることが一般的です。しかしながら、適切な医療的・心理的支援は、患者とその家族の生活の質を大きく向上させる可能性があります。

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[６_PHYH]　レフサム病（Refsum disease）

レフサム病（Refsum disease）は、遺伝性の非常にまれな疾患で、10p13遺伝子領域に位置するPHYH遺伝子の変異が主な原因です。この疾患は、脂質代謝における異常が原因で、ブランチ型脂肪酸であるフィタン酸（phytanic acid）が体内で正常に分解されず、血液や組織に蓄積することが特徴です。この蓄積は細胞に有害な影響を及ぼし、さまざまな症状を引き起こします。

レフサム病の主要な症状には、視力障害、嗅覚の喪失（嗅覚脱失：anosmia）、皮膚の乾燥や鱗状の外観（魚鱗癬：ichthyosis）、心機能異常が含まれます。また、個人によっては、神経障害、平衡感覚の低下（運動失調：ataxia）、聴力低下、骨格の異常（短い指や足の骨など）も見られます。これらの症状は患者ごとに異なる進行速度や重症度を示すため、非常に多様性があります。

PHYH遺伝子は、細胞内に存在するペルオキシソームという小さな構造体で働く酵素「フィタノイルCoAジオキシゲナーゼ（phytanoyl-CoA dioxygenase）」を生成する指示を持っています。この酵素はフィタン酸の分解過程の初期段階を担い、フィタノイルCoAを2-ヒドロキシフィタノイルCoAに変換します。この分解プロセス（アルファ酸化：alpha-oxidation）は、エネルギー代謝に必要不可欠な過程で、分解されなければフィタン酸が体内に蓄積します。

PHYH遺伝子に変異が生じると、この酵素の構造や産生が異常となり、活性が低下します。その結果、フィタン酸の分解が妨げられ、体内に蓄積します。フィタン酸が細胞に毒性を与える仕組みは完全には解明されていませんが、視力や嗅覚に影響を及ぼすことが知られています。

視力障害は、網膜色素変性症（retinitis pigmentosa）によるものです。網膜は目の奥にある光を感知する組織で、これが損傷すると夜盲症が初期症状として現れます。その後、視野が徐々に狭くなり、進行すると失明に至る場合もあります。嗅覚脱失はほぼ全ての患者に見られる症状であり、嗅覚の完全な喪失や低下が確認されています。加えて、筋力低下や平衡感覚の障害、聴力低下、骨の異常、心臓の不整脈や心筋症なども報告されています。特に心臓関連の症状は、高齢化とともに現れる可能性が高く、場合によっては生命を脅かすこともあります。

レフサム病は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、患者がこの疾患を発症するためには、両親それぞれから変異遺伝子を1つずつ受け継ぐ必要があります。このため、同じ家族内で複数の発症例が見られることもあります。診断は、血液検査でフィタン酸濃度の上昇を確認することや、遺伝子検査によるPHYH遺伝子や関連遺伝子PEX7の変異の特定によって行われます。

治療の基本は、フィタン酸の摂取を制限する食事療法です。フィタン酸は主に牛肉や乳製品などの反芻動物由来の食品に多く含まれるため、これらを避ける必要があります。また、プラズマフェレシス（血漿交換療法）や脂質アフェレーシスを用いて血中のフィタン酸濃度を直接下げる方法も適用されます。さらに、脂肪組織に蓄積されたフィタン酸が血液中に放出されるのを防ぐために、適切な体重管理を行い、断食や急激な体重減少を避けることが重要です。

女性患者の場合、妊娠中は代謝が変化しやすく、フィタン酸濃度の管理が特に重要です。また、母乳にはフィタン酸が含まれるため、授乳は推奨されていません。これは、母乳を通じたフィタン酸の新生児への移行を防ぐだけでなく、母親自身の代謝バランスを保つためにも重要です。

早期診断と治療の開始が症状の進行を遅らせる鍵となります。この疾患の管理には、眼科医、神経内科医、心臓専門医、耳鼻科医、栄養士、皮膚科医、臨床遺伝学者など、複数の専門分野の医師による包括的なケアが不可欠です。

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