カラリーノ症候群（Currarino Syndrome）

カラリーノ症候群（CS）は、特有の三徴が特徴的な遺伝性疾患です。症状の重さに個人差があり、予後は良好なことが多いですが、早期の診断と適切な管理が重要です。出生前診断や非侵襲的検査（NIPT）についても解説します。

この記事のまとめ

カラリーノ症候群は、肛門直腸奇形、仙骨異常、仙骨前腫瘍が特徴的な遺伝性疾患で、約1〜9万人に1人がかかります。症状の重さは個人差が大きく、早期診断と適切な管理が生活の質を向上させます。非侵襲的出生前検査（NIPT）など、診断方法と治療法、予後について詳しく解説します。

病気の別称

Currarino triad
Currarino Idiopathic Osteoarthropathy
Currarino Disease
Cranio-Osteoarthropathy
Reginato-Schiapachasse Syndrome
Curras

疾患概要

カラリーノ症候群は、人口10万人に1〜9人がかかる稀な遺伝性の疾患で、女性にやや多く（男性1人に対して女性1.39人）見られます。この疾患は、7番目の染色体にあるMNX1という遺伝子の特定の変異が主な原因で発生します。この変異は、妊娠初期に体内の特定の構造の正常な発達を妨げます。

^{（※MNX1の別称：HB9, HLXB9, HOXHB9, SCRA1, CCDS34788.1, P50219, ENSG00000130675.14, NM_005515.3, NP_005506）}

カラリーノ症候群は、一般的に「カラリーノ三徴」と呼ばれる3つの特徴によって特徴づけられます。

仙骨の異常
仙骨は脊椎の一部で、背骨の下の方に位置する三角形の骨です。カラリーノ症候群では、この仙骨が正常に発達せず、場合によっては一部が欠けていたり、仙骨の最上部にあたる骨（第一仙椎）の形が異常であることがあります。

仙骨前腫瘤（せんこつぜんしゅうりゅう）
仙骨の前に位置する腫瘤（しゅりゅう）または塊（かたまり）です。腫瘍や嚢胞（のうほう）であることが多く、大きさや種類には個人差があります。

肛門直腸奇形（こうもんちょくちょうきけい）
肛門や直腸の発育異常を指し、排便に関する問題を引き起こすことがあります。

カラリーノ症候群の患者は、三徴に加えて、さまざまな他の症状を経験することがあります。これには、慢性的な便秘や新生児の腸閉塞、肛門周囲の感染症、腎臓や尿路に関する問題、女性の生殖器系の異常、脊髄が周囲の組織に異常に引っ張られている「脊髄固定症」や、脊髄の先端が膨らむ「前髄膜膨出（ぜんずいまくぼうしゅつ）」という状態が含まれることがあります。

症状の重さは個人差が大きく、一部の人々は軽い症状しか示さないか、症状が全くない場合もあります。カラリーノ症候群の患者の約3分の1は無症状（症状が見られない）であると言われています。症状がより重い場合、医療的な介入が必要となることがあります。

カラリーノ症候群は通常、常染色体優性遺伝で伝わります。つまり、親のうち1人が変異した遺伝子を持っている場合、その遺伝子を子どもが受け継ぐ確率は50%です。しかし、遺伝的な疾患ではありますが、症状の現れ方や重さは、同じ遺伝子変異を持つ家族内でも異なることがあり、他の要因や遺伝的背景が影響を与える場合もあります。

出生後の診断は、X線やMRIなどの画像検査を通じて行われ、特徴的な仙骨の異常や仙骨前腫瘤が確認されます。便や尿に関する問題を早期に発見し治療することは、カラリーノ症候群の患者の生活の質を向上させ、潜在的な合併症を管理するのに役立ちます。

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病因と診断の方法

カラリーノ症候群は、7番染色体の7q36に位置するMNX1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。MNX1遺伝子はHB9転写因子をコードしており、この転写因子は神経系の発達、特に胚発生の初期段階で重要な役割を果たします。この遺伝子は、脊髄やその他の体の構造が正しく形成されるために不可欠です。

カラリーノ症候群は、胚発生中の異常が原因で発生すると考えられています。特に、胚発生のカーネギーステージ7（受精後約16日）の頃、発達中の軟骨の尾端部分（脊椎の基礎となる構造）が適切に発達しないことが関与しています。この発達の妨げが二次的な神経管形成異常を引き起こし、カラリーノ症候群に特徴的な異常、例えば仙骨の奇形や肛門直腸奇形を引き起こします。軟骨は内胚葉と外胚葉の層の分離に重要な役割を果たしており、この過程がうまくいかないと、腸と神経組織の間に異常な接続（フィスチュラ）が生じることがあります。

これまでにカラリーノ症候群の唯一の確認された原因遺伝子はMNX1遺伝子ですが、HPGD（15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ）、MNX1-AS2（MNX1アンチセンスRNA2）、LOC129999735（ATAC-STARR-Seqリンパ芽球静止領域18857）など、他の遺伝的要因も関与している可能性があります。MNX1遺伝子の変異は、再配置、欠失、単一ヌクレオチド変異（SNV）など、いくつかの形態を取ることがあります。7q36染色体の欠失がある場合、他の遺伝子が関与することによって、骨盤外奇形や知的遅延などの追加的な異常が発生することがあります。ホモ接合体変異（遺伝子の両コピーが変異している場合）は稀であり、通常、早期に致命的な結果を引き起こしますが、最も一般的な変異は家族性の症例で見られ、患者の57〜65％に影響を与えています。

MNX1 (Motor Neuron And Pancreas Homeobox 1)

カラリーノ症候群の正確な病因メカニズムはまだ明らかではありませんが、MNX1遺伝子のヘテロ接合不全（片方のMNX1遺伝子が正常に発達をサポートできない状態）が関与していると考えられています。軟骨の発達における障害が原因として提案されていますが、そのような現象は現在のところ人間では観察されていません。

まとめると、カラリーノ症候群は主にMNX1遺伝子の変異によって引き起こされ、これは脊髄やその他の重要な構造の早期発達に関与しています。この疾患は軟骨の発達に異常が生じることによって引き起こされ、さまざまな奇形を引き起こします。さらなる研究が進行中ですが、この症候群の遺伝的基盤はMNX1が重要な要因であることを示しています。

カラリーノ症候群は常染色体優性遺伝という形で遺伝します。これは、変異した遺伝子の1コピーだけでこの疾患が発症することを意味します。しかし、遺伝子を受け継いでも必ずしも症状が現れるわけではなく（減少した浸透性）、症状の現れ方や重さは個人によって異なることがあります（表現型の変動性）。遺伝カウンセリングや画像検査を家族に提供することができ、MNX1遺伝子の変異が確認された場合、カスケード検査（家族への検査）を勧めることがあります。

診断は主に臨床的な所見に基づいて行われ、X線、CTスキャン、MRIなどの画像技術がサポートします。また、MNX1遺伝子検査を行うことも可能ですが、現在カラリーノ症候群の国際的な診断基準は存在しません。

妊娠中には、胎児の超音波検査で仙骨前腫瘍や仙骨の欠損が見つかることがあります。ターゲット胎児MRIを考慮して、より詳細な画像を得ることも可能で、MNX1の検査を行うこともできます。出生前検査は、侵襲的および非侵襲的な方法の両方で行うことができます。侵襲的な方法としては、FISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）や羊水検査があり、これらは子宮に針を刺して羊水や絨毛膜細胞のサンプルを採取する方法です。これらの検査は貴重な情報を提供することができますが、母体や未出生の子どもにリスクを伴うことがあります。

一方、非侵襲的な出生前検査（NIPT）は、母親の血液中の胎児の細胞を分析する方法で、母体や胎児にリスクを与えることなく信頼できる結果を提供する安全な選択肢として登場しています。このため、安全なスクリーニング方法を探している妊婦にとって、NIPTはますます人気のある選択肢となっています。

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疾患の症状と管理方法

カラリーノ症候群（CS）は、通常、3つの主要な特徴が組み合わさった遺伝性疾患です。この特徴は「カラリーノ三徴」として知られ、肛門直腸奇形、仙骨異常、仙骨前腫瘍が含まれます。これらの特徴は約20％の症例に見られますが、発症の仕方には大きな個人差があり、三徴のうち1つまたは2つのみを示す場合や、症状が全く現れないこともあります。実際、約3分の1の患者は無症状であり、家族のスクリーニングや画像診断によって偶然発見されることがあります。

カラリーノ症候群の症状は、軽度から重度までさまざまです。一般的な症状には、慢性的な便秘や肛門周囲の感染症が含まれます。場合によっては、仙骨前腫瘍（例：奇形腫、前髄膜膨出、腸嚢胞）が局所的な圧迫を引き起こし、排尿や排便の問題、または神経系の障害を引き起こすことがあります。仙骨前腫瘍においては、まれに悪性転化（1〜2％の確率）が見られることがありますが、ほとんどの場合、良性です。

仙骨異常は、通常、仙骨の前方に欠損が見られ、これが「鎌形仙骨」として現れることが多いです。この状態では、第一仙椎が残っている一方で、第二仙椎以下が欠損していることがあります。また、まれに二分仙骨や胡椒粒状仙骨が見られることもあります。これらの骨の異常に加えて、脊髄に関する問題（脊髄の癒着、脂肪腫、嚢胞など）が発生することもあります。脊髄が癒着している場合、治療を行わないと排便や排尿の制御に大きな影響を及ぼすことがあります。また、脊髄に異常があると、腸内細菌による感染が原因で髄膜炎などの重篤な病気を引き起こす可能性もあります。

さらに、カラリーノ症候群では、性器や尿路に異常が見られることもあります。約15％の症例では、双角子宮や膣中隔などの子宮や外性器の奇形が認められます。また、腎臓や膀胱の異常（例：馬蹄腎、二重腎、膀胱尿管逆流症）も一般的で、尿失禁や尿路感染症が繰り返し起こることがあります。

カラリーノ症候群の治療は、症状の重さや異常の種類によって異なります。肛門直腸奇形の外科的修正が必要なことが多く、軽度の症例では便を柔らかくする薬や経過観察などの保存的治療が推奨されることもあります。仙骨前腫瘍は経過観察が推奨され、必要に応じて外科的介入が行われますが、しばしば複数の専門分野での調整が求められます。仙骨異常や脊髄の問題がある場合、神経外科手術が必要となることがあります。特に脊髄が癒着している場合は、早期に手術を行わないとさらなる合併症が生じる可能性があるため、慎重に対応する必要があります。

長期的な管理には定期的なフォローアップが必要です。脊髄が再癒着することがあるため、追加の手術が必要になる場合もあります。カラリーノ症候群の長期予後はさまざまであり、一部の患者は便秘や尿失禁、神経系の症状が続くことがあります。悪性腫瘍の発生はまれですが、特に小児期に発生することがあるため、慎重に監視することが重要です。

カラリーノ症候群の出生前診断は、侵襲的および非侵襲的な方法で行うことができます。FISHや羊水検査などの侵襲的な検査は貴重な情報を提供しますが、母体や胎児にリスクを伴うことがあります。非侵襲的出生前検査（NIPT）は、母親の血液中の胎児の細胞を分析する方法で、母体や胎児にリスクを与えることなく信頼性の高い結果を提供する安全な選択肢です。この方法により、カラリーノ症候群を引き起こす遺伝子変異を早期に検出することができます。全エクソーム解析や全ゲノム解析は診断に役立ちますが、臨床的管理には必ずしも必要ではありません。表現型の変動性を考慮すると、腸や膀胱などの機能的な評価を早期に行い、長期的な予後を予測することが重要です。

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将来の見通し

カラリーノ症候群の多くの患者の長期的な予後は一般的に良好ですが、尿や腸の機能障害が続くことがあり、これが生活の質に影響を与えることがあります。仙骨前腫瘍の悪性転化はまれですが、いくつかの症例では可能性があります。多くの患者は成人期に診断されますが、早期の診断は命に関わる合併症を防ぎ、長期的な健康問題を減らすために重要です。この病気を認識するには、高い警戒心と多職種によるアプローチが必要です。

カラリーノ症候群の出生前診断は珍しいですが、特に家族内で既にこの病気が知られている場合には可能です。リスクがある人を特定することで、妊娠計画をより適切に立て、出生時に影響を受ける子供への適切なケアが提供できます。非侵襲的出生前検査（NIPT）は、妊娠中の方々にとって信頼性が高く、安全なスクリーニング方法として推奨されています。また、家族を持つ予定のある人には、キャリアスクリーニングが推奨され、情報に基づいた意思決定ができ、より準備が整うことになります。