Axenfeld-Rieger症候群タイプ1（RIEG1）

アクセンフェルド・リーガー症候群 (ARS; Axenfeld-Rieger Syndrome) は眼の前眼部に影響を及ぼす遺伝性疾患で、緑内障を含む多様な症状が特徴です。主な症状、診断方法、治療法について詳しく解説します。

この記事のまとめ

アクセンフェルド・リーガー症候群 (ARS) は主に眼の前眼部に異常をもたらす遺伝性疾患です。虹彩の発達不全、瞳孔異常、緑内障リスクなどが含まれるこの疾患は、全身にも影響を及ぼすことがあります。この記事では、症状、診断法、管理方法、遺伝的要因について詳しく説明し、適切なケアの重要性を解説します。

病気の別称

AXENFELD-RIEGER SYNDROME, TYPE 1; RIEG1
RIEGER SYNDROME, TYPE 1
Iridogoniodysgenesis with Somatic Anomalies

アクセンフェルド異常は、眼の周辺前眼部に生じる欠陥として定義され、1920年にドイツの眼科医テオドール・アクセンフェルドによって初めて記載されました。その後、1934年にリーガーが、アクセンフェルド異常で見られる特徴に加え、虹彩の中心部分に変化が生じるリーガー異常を記述しました。

アクセンフェルド症候群とリーガー症候群は、それぞれアクセンフェルド異常およびリーガー異常に全身的な影響が伴う状態として定義されています。しかし、これら4つの状態は臨床的特徴が重なり合っており、さらに同じ遺伝子変異（突然変異）が関与しているため、区別することが困難であり、臨床的にはあまり意味がありません。そのため、現在ではこれらすべてが「アクセンフェルド・リーガー症候群」として一つの疾患にまとめられています。

アクセンフェルド・リーガー異常群とは、主に眼の前部（前眼部）に影響を及ぼす病気のグループで、その症状や重症度、全身への影響は人によって異なります。アクセンフェルド異常は、眼の周辺部分に限定された異常を指します。一方、リーガー異常はこれに加えて、虹彩（目の色の部分）の未発達や穴（虹彩欠損）などの変化を伴います。

アクセンフェルド・リーガー症候群はこれらの異常の中で最も広範なもので、眼の異常だけでなく、全身の発達異常も含まれています。

この症候群にはいくつかの種類があり、それぞれ異なる遺伝的要因によって引き起こされます。一例として、13番染色体のq14領域に関連するタイプは「RIEG2」と呼ばれています。また、6番染色体のp25領域にあるFOXC1遺伝子の変異によって起こるタイプは「RIEG3」と呼ばれます。これらの遺伝的違いにより、症状の出方や重症度が異なります。この説明では、最初に特定されたアクセンフェルド・リーガー症候群のタイプに焦点を当てています。アクセンフェルド・リーガー異常群とは、主に眼の前部（前眼部）に影響を及ぼす病気のグループで、その症状や重症度、全身への影響は人によって異なります。アクセンフェルド異常は、眼の周辺部分に限定された異常を指します。一方、リーガー異常はこれに加えて、虹彩（目の色の部分）の未発達や穴（虹彩欠損）などの変化を伴います。

アクセンフェルド・リーガー症候群はこれらの異常の中で最も広範なもので、眼の異常だけでなく、全身の発達異常も含まれています。この症候群にはいくつかの種類があり、それぞれ異なる遺伝的要因によって引き起こされます。一例として、13番染色体のq14領域に関連するタイプは「RIEG2」と呼ばれています。また、6番染色体のp25領域にあるFOXC1遺伝子の変異によって起こるタイプは「RIEG3」と呼ばれます。これらの遺伝的違いにより、症状の出方や重症度が異なります。本記事では、最初に特定されたアクセンフェルド・リーガー症候群のタイプ「RIEG1」に焦点を当てています。

疾患概要

アクセンフェルド・リーガー症候群（RIEG）は、主に眼の前部（前眼部）の異常を特徴とする遺伝性疾患群を指します。この疾患は、さまざまな先天性異常を伴うことが多いです。アクセンフェルド・リーガー症候群の最も重要な特徴は、50%以上の確率で緑内障を発症するリスクがあることです。緑内障（Glaucoma）は、視力喪失や失明を引き起こす可能性のある深刻な疾患です。

RIEGは主に眼に影響を与えますが、体の他の部位にも関与することがあります。この疾患は、虹彩や角膜を含む眼の前部の構造的な異常を特徴とします。たとえば、虹彩（目の色のついた部分）が薄かったり、発育不全であったりします。多くの場合、瞳孔が中心からずれている状態（中心偏位瞳孔：コレクトピア）や、虹彩に複数の穴がある状態（多瞳孔：ポリコリア）が見られます。また、角膜（目の透明な外層）にも異常が生じることがあります。影響を受けた個人の約半数は緑内障を発症し、その多くは児童期後期から思春期にかけて現れますが、乳児期に発症することもあります。緑内障は眼内圧の上昇によって引き起こされ、適切に治療しなければ深刻な視力障害を招く可能性があります。

眼の問題に加え、アクセンフェルド・リーガー症候群は全身的な症状を呈することもあります。一般的な特徴的顔貌として、目が広く離れている（眼間開離：ハイパーテロリズム；hypertelorism）、平坦な中顔面、幅広く平坦な鼻梁、突出した額などが挙げられます。歯の異常もよく見られ、小さな歯（小歯症：マイクロドンティア）や歯の欠如（歯数減少症：オリゴドンティア）などが報告されています。一部の人には、へその周囲に余分な皮膚のひだ（過剰臍周皮膚）が見られる場合もあります。さらに稀な症状として、心臓の欠陥、尿道下裂（男性の尿道が正常な位置より下に開口している状態）、肛門狭窄（肛門の狭窄）、下垂体の異常による成長遅延などが含まれることがあります。

研究者たちは、アクセンフェルド・リーガー症候群の少なくとも3つのサブタイプを特定しており、それぞれが特定の遺伝子変異に関連しています。たとえば、タイプ1（RIEG1）はPITX2遺伝子の変異によって引き起こされます。この状態は、新規変異（親から受け継がれない新しい突然変異）として発生する場合や、常染色体優性遺伝（片方の遺伝子に異常があるだけで発症する遺伝形式）によって遺伝する場合があります。

アクセンフェルド・リーガー症候群は主に視力に影響を与えますが、広範囲にわたる関連症状を考えると、診断と管理には多職種によるアプローチが必要です。特に緑内障の管理や重篤な合併症の予防のためには、早期介入と定期的なモニタリングが不可欠です。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

アクセンフェルド・リーガー症候群の推定有病率は20万人に1人とされています。

病因と診断の方法

PITX2遺伝子は、DNAの特定の領域に結合し、他の遺伝子の働きを調整するタンパク質を作る役割を持っています。このタンパク質は「転写因子」と呼ばれ、体が発生する初期段階で多くの体の構造を形成するために重要な遺伝子グループ（ホームボックス遺伝子ファミリー）の一部です。特に、PITX2タンパク質は眼の前部（虹彩、レンズ、角膜）の発達において重要な役割を果たします。また、研究では、成人の眼においても、このタンパク質が細胞を酸化ストレス（フリーラジカルが細胞を損傷または死滅させる状態）から守る働きを持つことが示されています。このほか、PITX2は歯、心臓、腹部器官の正常な発達にも関与しています。

PITX2遺伝子の45種類以上の変異がAxenfeld-Rieger症候群タイプ1（ARS）の原因として特定されています。この疾患は、眼の前部の構造に影響を与えるだけでなく、他の体の部分にも異常を引き起こします。多くの変異では、PITX2タンパク質の量が減少しますが、一部の変異ではタンパク質の量や機能が増加する場合もあります。PITX2タンパク質の不足や過剰は、他の遺伝子が正常に発達を調整するプロセスを妨げます。特に、眼の発達はPITX2タンパク質の変化に非常に敏感であり、そのため前眼部の異常がAxenfeld-Rieger症候群の主な特徴となっています。しかし、PITX2変異は眼以外にも、独特な顔の特徴や歯の異常、体の他の部分の発達異常を引き起こす可能性があります。

NMR structure of the homeodomain of Pitx2 in complex with a TAATCC DNA binding site

PITX2遺伝子に変異を持つ患者では、典型的な眼の異常がよく見られます。これには、後部胚毒素（角膜に目立つ線）、虹彩低形成（虹彩の発達不全）、瞳孔異常などがあります。また、歯の欠損や臍部（おへそ）の異常といった全身的な特徴を伴うことも一般的です。さらにまれではありますが、角膜の不透明や後部角膜層の欠陥を伴うペータース（Peters）異常、角膜と結膜の境界に見られるリンバルデルモイド（角膜輪状デルモイド）、または角膜の直径が小さい小角膜（マイクロコルネア）が報告されています。

Axenfeld-Rieger症候群の患者の約50%は眼圧が上昇することがあり、これが視神経を損傷し、視覚障害を引き起こす可能性があります。この眼圧上昇は管理が難しいことが多く、虹彩角膜角がほぼ開いているように見える場合でも、線維柱帯やシュレム管の発達不全が関与していると考えられています。こうした合併症を管理し、重度の視力喪失を防ぐためには、定期的なチェックと早期治療が欠かせません。

アクセンフェルド・リーガー症候群（ARS）は、遺伝性疾患の一群を指し、常染色体優性遺伝の形式で遺伝します。これは、影響を受けた親から変異した遺伝子を1つ受け継ぐだけで、この疾患を引き起こす可能性が高いことを意味します。この疾患は高い浸透率を持つとされており、多くの変異保有者が何らかの症状を示す傾向があります。遺伝カウンセリングは、影響を受けた人々やその家族に対して推奨されており、遺伝のリスクや家族計画における影響を理解するために役立ちます。

キャリアスクリーニング（保因者検査）は、将来の子どもに遺伝子変異を伝える可能性があるかどうかを確認するために、両親のどちらか、または両方が変異を保有しているかを調べることができます。特定の疾患原因遺伝子変異が家族内で確認されている場合、出生前検査を通じて胎児がその疾患を受け継いでいるかを判定することが可能です。この目的のために、羊水穿刺や蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH; Fluorescent in situ Hybridization）などの侵襲的手法が使用されることがありますが、これらの手法には母体および胎児へのリスクが伴います。より安全な代替手段として、非侵襲的出生前検査（NIPT）が推奨されます。この方法では、母体の血液中に含まれる胎児DNAを分析し、母体や胎児にリスクを与えることなくスクリーニングを行うことができます。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

ARSの診断は主に、眼科的および臨床的検査に基づいて行われます。特に眼の前眼部に特徴的な異常が見られる場合に診断が進められます。また、歯や顔面の異常といった全身的な所見が診断を補強する場合もあります。遺伝子検査、特に染色体解析を行うことで、ARSに関連する遺伝子変異の存在を確認し、確定診断を提供することが可能です。これらの方法による早期発見は、緑内障や視力喪失といった合併症を予防または軽減するために重要であり、症状の管理や経過観察の質を向上させます。

疾患の症状と管理方法

アクセンフェルド・リーガー症候群（ARS）は、症状の現れ方や重さが人によって大きく異なる疾患です。この症候群は主に目に影響を及ぼしますが、全身に関連する異常が見られる場合もあります。

ARSの目に関する症状は、主に目の前部（前眼部）に関連しています。虹彩が十分に発達していない（低形成）、瞳孔がずれている（中心偏位）、虹彩に複数の開口部ができる（多瞳孔）といった特徴があります。また、角膜に通常より前方に位置するシュワルベ線が見られる（後部胚毒素）、虹彩の繊維が角膜と虹彩の境目をまたいで線維柱帯に接続するような構造が形成されることもあります。これらの異常により眼圧が上昇し、緑内障が引き起こされる可能性があります。緑内障は乳児期に発症することもありますが、多くの場合、思春期、成人初期、または中年期に現れることが一般的です。

目以外の症状としては、顔や体の特徴に影響が見られることがあります。広く離れた目（眼間開離）、目と目の間の距離が広い（テレカントス）、平坦な中顔面、目立つ額、広く平らな鼻梁といった特徴的な顔の形状が一般的です。また、小さい歯（小歯症）や一部の歯が欠如している（部分性無歯症）などの歯の異常がよく見られます。さらに、へその周りに余分な皮膚が見られる（臍部多重皮膚）、男性における尿道の開口位置の異常（尿道下裂）、肛門が狭くなる（肛門狭窄）、下垂体の異常や成長の遅れなどが報告されています。

そのほか、聴覚障害、心血管の異常、中顔面の発達不全（中顔面低形成）などが見られることもあります。虹彩低形成や後部胚毒素は、ARSで特に頻繁に見られる目の症状です。

ARSの管理には、専門医チームによる多職種連携が欠かせません。緑内障やその他の目の問題を監視し治療するためには、定期的な眼科検査が重要です。年に一度、細隙灯検査や隅角検査、眼圧測定、眼底検査を行い、視神経や網膜神経線維層への影響を評価します。緑内障が疑われる場合には、自動視野計測が推奨されます。

緑内障の治療では、まず薬物療法で眼圧を下げることが試みられます。特に房水の産生を減少させる薬剤（ベータ遮断薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬）が有効です。ただし、アルファ作動薬は幼児では中枢神経抑制のリスクがあるため注意が必要です。薬物療法が効果を示さない場合は、抗代謝剤を併用した線維柱帯切除術（トラベクレクトミー）などの外科的治療が行われることがあります。また、光に敏感な症状がある場合、コンタクトレンズを使用して虹彩の開口部を覆うことで症状を和らげることが可能です。

目のケアに加え、全身的な症状についても適切な治療が求められます。例えば、歯の異常に対する歯科治療や、下垂体関連の成長遅延に対するホルモン療法などが挙げられます。早期の診断と継続的なモニタリングを行うことで、視力や全身的な健康への影響を予防または軽減することが期待できます。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら