Alpha-thalassemia/知的障害症候群（ATR-16症候群） – 16p13領域関連

病気の別称

• αサラセミア-知的障害症候群
• 16番染色体関連αサラセミア-知的障害症候群
• 欠失型αサラセミア-知的障害症候群タイプ1
• 16番染色体に関連するαサラセミア-知的障害症候群（ATR-16）
• αサラセミア-知的障害症候群
• 16番染色体に関連するαサラセミア-知的障害症候群
• 16番染色体に関連するATR症候群ATR症候群
• 欠失型16番染色体短腕欠失症候群（16P欠失症候群）
• ヘモグロビンH関連知的障害

疾患概要

ATR-16症候群（Alpha Thalassemia Intellectual Disability Syndrome Type 1）は、染色体16の短腕（p）の末端領域にある遺伝物質が失われることで引き起こされる非常に稀な遺伝性疾患です。この遺伝子欠失は「欠失性単体性」と呼ばれ、複数の隣接する遺伝子が一度に失われる「連続遺伝子症候群（Contiguous Gene Syndrome）」の一例です。これにより、血液疾患や知的障害を含む幅広い症状が現れます。

人間の細胞は46本の染色体を持ち、それぞれに遺伝情報が含まれています。染色体16はそのうちの1本で、短腕（p）と長腕（q）に分かれています。本症候群は、16番染色体の短腕13.3領域から末端（テロメア）までの部分が欠失することで発生します。この欠失には、酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビンの生産を担う遺伝子（HBA1、HBA2）が含まれ、さらに脳や体の発達に重要な他の遺伝子も含まれます。

主な症状とその背景

ATR-16症候群は、さまざまな臨床症状を引き起こします。主な症状は以下の通りです。

血液疾患：αサラセミア

αサラセミア（Alpha Thalassemia）は、赤血球内で酸素を運ぶ役割を担うヘモグロビンの生産が低下する疾患です。ヘモグロビンを構成するαグロビン鎖を作るHBA1およびHBA2遺伝子が染色体16に存在します。この遺伝子が1つ欠けると軽度のαサラセミア（αサラセミア・トレイト）が発生し、ほとんど症状は現れません。しかし、両方の遺伝子が大きく欠損する場合には、赤血球が小さく（小球性）、ヘモグロビン量が低い（低色素性）状態となり、中程度の貧血を引き起こすHbH病が生じます。

HbH病では、赤血球の寿命が短くなるため、患者は疲労感、息切れ、頭痛、めまいといった症状を経験することがあります。ただし、多くの場合、症状は安定しており、通常の寿命を保つことが可能です。より重度のケースでは、輸血や鉄過剰症の治療（鉄キレート療法）が必要になる場合もあります。

知的障害と発達遅延

知的障害は、本症候群のもう一つの代表的な特徴です。欠失した遺伝物質の中には脳の発達に重要な遺伝子が含まれており、その結果、軽度から中程度の知的障害が発生します。これには、学習能力の遅れ、言語発達の遅れ、場合によっては発作（てんかん）を伴うこともあります。

幼児期には、歩行や言語能力の発達遅延が目立つことがあります。早期介入として言語療法や特別支援教育を行うことで、子どもの成長をサポートすることが推奨されます。

身体的特徴と成長遅延

ATR-16症候群の患者には、以下のような身体的特徴が見られることがあります。

• 小頭症（頭囲が通常より小さい）
• 特徴的な顔貌（目が離れている、鼻根が広い、小さい耳など）
• 内反足（クラブフット）
• 男児では停留精巣や尿道下裂などの生殖器異常

また、成長遅延により、身長が年齢に比べて低いことも一般的です。これらの症状は、欠失の範囲が広がるほど重症化する傾向があります。

症状の多様性と診断の困難さ

ATR-16症候群は症状の幅広さと個人差が大きいことが特徴です。この多様性は、染色体16の欠失範囲が個々の患者で異なることに起因しています。欠失が大きい場合、症状がより重くなる傾向がありますが、特定の遺伝子の欠失の組み合わせが症状の内容に影響を与えるため、予測は困難です。

診断には、染色体検査や遺伝子検査が必要です。特に、赤血球の異常や発達遅延が見られる場合には、これらの検査が行われることが多いです。また、親が均衡型染色体転座を持っている場合、遺伝カウンセリングが推奨されます。

治療と管理のアプローチ

ATR-16症候群には根本的な治療法はありませんが、症状の管理を目的とした治療が行われます。医師や専門家のチームによる総合的なアプローチが重要です。治療の主なポイントは以下の通りです。

• 早期介入: 言語療法や特別支援教育を通じて、発達をサポートします。
• 血液疾患の管理: 軽度のケースでは治療が不要な場合もありますが、重度の貧血では輸血や鉄過剰症の管理が必要になることがあります。
• 心理的・社会的支援: 家族や患者がATR-16症候群と向き合うための支援が重要です。

今後の展望

ATR-16症候群の研究は進行中であり、症状を引き起こす遺伝子やメカニズムの解明が続いています。この疾患に関する知識が深まることで、より効果的な診断・治療方法の確立が期待されています。また、遺伝カウンセリングを通じて、家族がATR-16症候群と向き合い、次世代へのリスクを理解する助けとなることが重要です。患者一人ひとりに適した治療とサポートを提供することが、この症候群と共に生きるための鍵となります。

引用文献

• Wilkie, A. O., Buckle, V. J., Harris, P. C., Lamb, J., Barton, N. J., Reeders, S. T., Lindenbaum, R. H., Nicholls, R. D., Barrow, M., & Bethlenfalvay, N. C. (1990). Clinical features and molecular analysis of the alpha thalassemia/mental retardation syndromes. I. Cases due to deletions involving chromosome band 16p13.3. American journal of human genetics, 46(6), 1112–1126.
• Holinski-Feder, E., Reyniers, E., Uhrig, S., Golla, A., Wauters, J., Kroisel, P., Bossuyt, P., Rost, I., Jedele, K., Zierler, H., Schwab, S., Wildenauer, D., Speicher, M. R., Willems, P. J., Meitinger, T., & Kooy, R. F. (2000). Familial mental retardation syndrome ATR-16 due to an inherited cryptic subtelomeric translocation, t(3;16)(q29;p13.3). American journal of human genetics, 66(1), 16–25. https://doi.org/10.1086/302703
• Gallego, M. S., Zelaya, G., Feliu, A. S., Rossetti, L., Shaffer, L. G., Bailey, K. A., Bacino, C. A., & Barreiro, C. Z. (2005). ATR-16 due to a de novo complex rearrangement of chromosome 16. Hemoglobin, 29(2), 141–150.
• Harteveld, C. L., Kriek, M., Bijlsma, E. K., Erjavec, Z., Balak, D., Phylipsen, M., Voskamp, A., di Capua, E., White, S. J., & Giordano, P. C. (2007). Refinement of the genetic cause of ATR-16. Human genetics, 122(3-4), 283–292. https://doi.org/10.1007/s00439-007-0399-y
• Gibson, W. T., Harvard, C., Qiao, Y., Somerville, M. J., Lewis, M. E., & Rajcan-Separovic, E. (2008). Phenotype-genotype characterization of alpha-thalassemia mental retardation syndrome due to isolated monosomy of 16p13.3. American journal of medical genetics. Part A, 146A(2), 225–232. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32056
• Gibbons R. J. (2012). α-Thalassemia, mental retardation, and myelodysplastic syndrome. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2(10), a011759. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a011759
• Babbs C, Brown J, Horsley SW, Slater J, Maifoshie E, Kumar S, Ooijevaar P, Kriek M, Dixon-McIver A, Harteveld CL, Traeger-Synodinos J, Wilkie AOM, Higgs DR, Buckle VJ. ATR-16 syndrome: mechanisms linking monosomy to phenotype. J Med Genet. 2020 Jun;57(6):414-421. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7279195/
• Traeger-Synodinos, J., Harteveld, C. L., Old, J. M., Petrou, M., Galanello, R., Giordano, P., Angastioniotis, M., De la Salle, B., Henderson, S., May, A., & EMQN haemoglobinopathies best practice meeting (2015). EMQN Best Practice Guidelines for molecular and haematology methods for carrier identification and prenatal diagnosis of the haemoglobinopathies. European journal of human genetics : EJHG, 23(4), 426–437. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.131
• Perez, G., Barber, G. P., Benet-Pages, A., Casper, J., Clawson, H., Diekhans, M., Fischer, C., Gonzalez, J. N., Hinrichs, A. S., Lee, C. M., Nassar, L. R., Raney, B. J., Speir, M. L., van Baren, M. J., Vaske, C. J., Haussler, D., Kent, W. J., & Haeussler, M. (2024). The UCSC Genome Browser database: 2025 update. Nucleic Acids Research, gkae974. https://doi.org/10.1093/nar/gkae974
• Harrison, P. W., Amode, M. R., Austine-Orimoloye, O., Azov, A. G., Barba, M., Barnes, I., Becker, A., Bennett, R., Berry, A., Bhai, J., Bhurji, S. K., Boddu, S., Branco Lins, P. R., Brooks, L., Budhanuru Ramaraju, S., Campbell, L. I., Carbajo Martinez, M., Charkhchi, M., Chougule, K., … Yates, A. D. (2024). Ensembl 2024. Nucleic Acids Research, 52(D1), D891–D899. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1049
• Jumper, J et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature (2021).
• Varadi, M et al. AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence space with high-accuracy models. Nucleic Acids Research (2021).