ソトス症候群（Sotos症候群）の原因と症状、臨床診断【医師監修】

ソトス症候群の特徴

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疫学的な特徴

日本国内においては1,2万人に1人の患者がいると推定され、現在までに800例以上が確認され、性差は認められていません。予後としては、心臓や腎臓、神経系における疾患によって影響を受けるとされていますが、寿命への影響は無いとされています。しかしながら、ソトス症候群が見つかってからまだ60年弱しか経過していないこともあり、今後の長期的な経過観察が望まれています。

外見的な特徴

ソトス症候群は、1964年に初めて報告された遺伝性疾患であり、出生前後の過度の成長、大きくて細長い（長頭）頭部、独特の顔面形態、および知的障害を伴う非進行性神経疾患を特徴とするとされています。また、約75~85%の患者で骨年齢の進行が認められます。

主な臨床所見として、出生前および出生後の過成長が認められます。成長速度は、生後3~4年間は特に過剰で、その後は正常な速度で進行します。平均身長は通常、小児期の友人より2~3年高く、体重は通常身長に適しているものの、小児期には年齢より平均2~4歳高くなることが特徴です。一部の患者では、成人の平均身長を超えることがあるとされています。

頭蓋顔面の形態が最も特徴的であり、患者の96%では前額部の突出および後退した前額部の生え際、長頭、眼間離開（隔離症）、眼瞼の下方への傾斜および襞（眼瞼の特徴）、口蓋が高く、顎先が尖っており、細長い顔で特徴的な頭部の形状を呈することがあります。典型的な顔貌は小児期に最も明らかになるとされています。小児が成長するにつれて、顎がより顕著になり、形が四角形になることがあります。成人では、頭蓋顔面の特徴はそれほど顕著ではありませんが、顎が突出し、長頭症およびおよび後退した生え際（前頭隆起）が残ることがあるとされています。

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ソトス症候群の症状

神経的な症状

中枢神経系症状がよくみられることを特徴とする疾患です。発達、歩行、会話、および特に発話のマイルストーン達成の遅れがほぼ常にみられ、さらに不器用さが頻繁にみられ（60~80%）、同様に筋緊張低下（筋緊張低下）および関節弛緩もみられることがあります。知的障害は患者の80~85%にみられ、平均IQは72で、40から境界域の軽度知的障害まで幅があります。15~20%の患者で知能は正常である。また、痙攣発作は罹患者の30%に起こりうるとされています。

その他の部位の症状

新生児には、しばしば黄疸、哺乳困難、筋緊張低下がみられることが知られています。ソトス症候群の小児の約8~35%に心臓の異常がみられますが、通常は重症ではないとされています。また、性器、泌尿器系の両方またはどちらかの異常が患者の約20%に認められます。ソトス症候群に関連するその他の所見には、上気道感染症の頻度増加に関連する可能性がある伝音難聴、斜視などの眼異常、骨格異常などがあります。脊椎の弯曲（脊柱側弯症）が患者の約40%にみられますが、通常は装具や手術を必要とするほど重度ではないとされています。また、患者の約2.2~3.9%が仙尾部奇形腫、神経芽腫、仙骨前神経節腫および急性リンパ芽球性白血病などの腫瘍を発症することがあります。

罹患した乳児および小児は通常、特定の発達上のマイルストーン（例:座る、這う、歩くなど）の達成が遅れることがあります。例えば、生後約15~17カ月になるまで歩行が始まらないことがあります。患児は、協調運動（例えば、自転車に乗ったり、スポーツをしたりする）、微細運動能力（例えば、小さな物体をつかむ能力）を必要とする特定の課題の遂行が困難になることがあり、異常な運動障害を示すこともあります。さらに、典型的には言語能力の獲得に遅れがみられ、多くの場合、発症した小児は2~3歳頃になるまで話すことができないとされています。

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ソトス症候群の原因

ソトス症候群は、NSD1（核内受容体結合SETドメインタンパク質1）遺伝子の変異（異常）が原因で発生することが明らかになっています。この遺伝子の変異は、患者の約90%で同定されています。また、ソトス症候群の原因となるNSD1変異の同定は、日本人集団において最初に確立され、NSD1遺伝子のハプロ不全がソトス 症候群の臨床診断を有する多くの患者に存在することを見出しました。具体的には、日本人集団においてはNSD1遺伝子の5q35の全常染色体全領域部分欠失が認められています。一方、外国人ではNSD1遺伝子の遺伝子内変異が最も一般的な原因であり、症例の約83%を占めるとされています。臨床基準を満たすものの、NSD1変異を持たない残りの患者は、Sotos様又はソトス症候群‐2と診断されています。Sotos様の患者（NSD1の異常が認められない患者）を対象とした研究から、NFIX遺伝子（核因子I,X型）の変異がソトス症候群患者5例で同定されたり、APC2（大腸腺腫性ポリポーシス2）遺伝子の機能喪失変異がSotosの神経学的特徴をもつ2人の患者で報告されたりしています。NSD1陽性者を対象とした研究では、様々なNSD1異常と関連する特定の遺伝子型-表現型の相関が検討されています。すなわち、NSD1遺伝子の5.q.35全常染色体全領域部分欠失を有する患者は、同じ遺伝子の突然変異を有する患者と比較して、より顕著でない過成長およびより重度の知的障害を有することが示唆されています。遺伝子異常は症例の約10%には存在しないため、臨床評価は依然として診断過程の重要な部分であるとされています。

この症候群には知的障害、脳構造の異常、典型的な顔面の特徴が含まれていますが、骨や心臓の異常など他の特徴は含まれていません。APC2遺伝子は神経系で特異的に発現し、NSD1の重要な下流遺伝子の1つとされています。言い換えれば、NSD1遺伝子の変異はAPC2遺伝子に影響し、神経異常を生じることを示しています。

ソトス症候群は常染色体優性遺伝疾患の1つで、優性遺伝性疾患は、特定の病気を引き起こすのに必要な遺伝子の異常な変異体のコピーが1つだけの場合に発生するとされています。異常な変異遺伝子は、親から受け継がれることもあれば、変異（変化）した遺伝子が影響を受けた個人において原因となることもあります。異常な変異遺伝子が罹患した親から子に受け継がれるリスクは、妊娠毎に50%で、これらのリスクは男女で同じです。

ソトス症候群の人のほとんどは、親から受け継がれたものではない新たな突然変異の結果としてNSD1変異を有していることがわかっています。親が罹患していない場合、次の子どもが本症候群を発症するリスクは非常に低い（1%未満）とされています。ソトス症候群の症状は、同じNSD1遺伝子変異を有する場合でも、人によって異なることがわかっています。

一方、ソトス症候群は常染色体劣性疾患でもあるとされています。劣性遺伝性疾患は、ある遺伝子の異常な変異体を両親から受け継いだ場合に発生します。この病気の正常な遺伝子と異常な変異遺伝子を1つずつ受け継ぐと、その人はこの病気のキャリアとなり、通常は症状を示すことはありません。保因者である両親の両方が異常な変異遺伝子を受け継ぎ、子供が罹患するリスクは各妊娠で25%になります。親と同様に保因者である子供が生まれるリスクは、妊娠するたびに50%となります。子供が両方の親から正常な遺伝子を引き継げる確率は25%で、これらリスクは男女で同じとされています。

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ソトス症候群の診断

ソトス症候群の生化学的マーカーは未だ見つかっていません。そのため、診断は臨床的根拠に基づいて下されます。最も特徴的な臨床像は、頭蓋顔面の形態、過剰な成長、および発達遅滞であるとされています。頭蓋顔面の形態が最も特徴的であり、まれに（約1%）存在しないこともあります。小児および青年の身長は、過度に大きくないこともあり、患者の10-15%は発達遅滞がないこともあります。また、患者の76~86%に骨年齢の進行がみられますが、有用であるが特異的ではないことがわかっています。さらに脳の異常として、水頭症などが患者の60~80%にみられるが、診断として利用されるものではなく、非特異的であるとされています。

遺伝子診断は、全常染色体全領域部分欠失を検出するFISH（蛍光insituハイブリダイゼーション）分析またはMLPA（多重ライゲーション依存性プローブ増幅）を利用した、染色体5q35における全常染色体全領域部分欠失および部分的NSD1遺伝子欠失を検出する簡便で信頼性の高い方法により実施されます。また、ゲノム配列決定によるDNA解析は、特異的NSD1遺伝子変異を決定できるとされています。前述の通り、NSD1遺伝子変異のない患者では、NFIXおよびAPC2遺伝子の変異に関する遺伝子検査も行う必要性が示唆されています。

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日本におけるソトス症候群の診断基準日本

以下に示す主要な臨床症状の１～３を有し、原因遺伝子（NSD1遺伝子等）に点変異を認めるか、NSD1を含む５番染色体長腕に欠失を認める場合に、診断が確定します。前述の通り、変異や欠失を認めない場合もあり、下記の症状のうち１～４を全て満たす場合にソトス症候群と臨床診断されます。

Ⅰ．主要臨床症状

• １．乳・幼児期の大頭症（≧２SD）
• ２．乳・幼児期の過成長（≧２SD）
• ３．頭が大きく長頭、大きい手足、前額・下顎の突出、高口蓋、眼瞼裂斜下、眼間開離を含む特徴的な外見
• ４．精神発達遅滞

※SD(Standard Deviation)は標準偏差の略で、2SDは平均値から前後して約95%のデータが含まれる範囲を示します。

国内におけるソトス症候群の重症度分類

重症度は、以下の基準に沿って分類されています。

１．小児例（18歳未満）

小児慢性特定疾病における状態の程度に準ずる。

 ２．成人例

以下の１）～４）のいずれかに該当する者を対象とする。

１）難治性てんかんの場合：主な抗てんかん薬２～３種類以上の単剤あるいは多剤併用で、かつ十分量で、２年以上治療しても、発作が１年以上抑制されず日常生活に支障を来す状態（日本神経学会による定義）。

２）先天性心疾患があり、薬物治療・手術によってもNYHA分類でII度以上に該当する場合。例；II度（II度；軽度から中等度の身体活動の制限がある。安静時又は軽労作時には無症状。日常労作のうち、比較的強い労作（例えば、階段上昇、坂道歩行など）で疲労、動悸、呼吸困難、失神あるいは狭心痛（胸痛）を生ずる 。）

３）気管切開、非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）、人工呼吸器使用の場合。

４）腎不全を伴う場合（CKD重症度分類ヒートマップが赤の部分の場合）。

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ソトス症候群の治療と検査

ソトス症候群の治療は、個々の患者に明らかに現れる特異的な症状をターゲットとして行われます。ソトス症候群では様々な症状が現れることから、治療には、専門家チームによる協調的な介入が必要になることがあるとされています。例えば、小児科医、小児内分泌医、遺伝専門医、神経科医、外科医、整形外科医、眼科医、理学療法士、他の医療専門家が集まり、治療を体系的かつ包括的に計画する必要があります。

小児がソトス症候群と診断された場合は、心臓の診察および超音波検査を行うべきであり、異常が同定された場合は適切な専門医に相談すべきであるとされています。また、ソトス 症候群の子供は、脊柱側弯症のための背中の検査、眼の検査、血圧測定、言語能力の評価など、1~2年毎に徹底的な診察を受ける必要があります。

臨床的評価は、発達遅滞、精神運動遅滞、知的障害の有無および程度の確認に役立てるために、発達の早期および継続的に実施すべきであるとされています。このような評価および早期介入は、患者が彼らの最大限の治療可能性に到達するのを助けるために、適切な手段が取られることを確実にするために役立つことがわかっています。患児に有益となりうる治療には、社会的支援、理学療法、作業療法、言語療法、適応的理学教育なども含まれています。