早期乳児てんかん性脳症4型 (EIEE4; Early Infantile Epileptic Encephalopathy 4)

STXBP1脳症（てんかんを伴う）は、発達遅延、知的障害、癲癇、運動障害など、多岐にわたる症状を引き起こします。診断、治療法、遺伝的背景に関する詳細な情報を提供します。

この記事のまとめ

STXBP1脳症（てんかんを伴う）は、発達遅延や知的障害、癲癇など、多様な神経学的症状を引き起こす重篤な疾患です。この疾患の管理方法には、発作の治療、運動障害へのアプローチ、遺伝カウンセリングなどが含まれます。詳しい症状や診断方法、治療法について解説します。

病気の別称

Early-Infantile Epileptic Encephalopathy 4 (EIEE4)
STXBP1 Epileptic Encephalopathy
STXBP1-Related Developmental and Epileptic Encephalopathy (STXBP1-DEE)

疾患概要9q34.11

STXBP1脳症（てんかんを伴う）は、脳と神経系に影響を与える稀で重篤な遺伝性疾患です。この疾患は、症状が多岐にわたることが特徴で、重症度は個々に異なります。通常、幼少期から症状が現れ、発達遅延や知的障害、てんかん（頻繁な発作）を引き起こします。発作は通常、乳児期に始まり、典型的な発症時期は生後6週間ごろですが、発作が始まる時期は生まれたばかりの赤ちゃんから13歳まで幅広いです。最も一般的な発作の種類は、てんかん性スパズムで、体が硬直し、不随意にけいれんします。しかし、他にも全身性強直性けいれん（体全体のけいれん）、部分的けいれん（体の一部だけに起こる）、トニックけいれん（筋肉の硬直）、ミオクローヌスけいれん（急な筋肉のけいれん）、アトニアけいれん（筋肉の急激な弛緩）、欠神けいれん（短い間のぼんやりした状態）、焦点性けいれん（体の一部での発作）など、さまざまな発作が発生することもあります。

この疾患の診断において重要な検査は、脳波（EEG）です。脳波検査では、STXBP1脳症の患者に特有の異常なパターンが見られることがあり、例えば焦点性てんかん活動、バースト抑制（高い脳波の活動と無活動が交互に現れるパターン）、ヒプサリズミア（乳児けいれんに見られる異常な脳波）、または全体的なスパイク＆スロー波パターンが確認されることがあります。

発作に加えて、この疾患の患者は重度の運動障害を伴うことがよくあります。例えば、運動失調（筋肉の協調が取れないため、動きが不安定になること）、低緊張（筋肉の張りが弱く、姿勢を保つことや動くことが難しくなること）、ジストニア（不随意の筋肉の収縮）、震え（体の震え）、痙性（筋肉の硬直）、およびジスキネジア（異常な、制御できない動き）が見られることがあります。これらの運動障害は日常生活に大きな影響を与える可能性があります。さらに、一部の患者は自閉症の特徴や自閉症様の行動を示すこともあります。これには、社会的な困難や反復的な行動、コミュニケーションの課題が含まれます。

STXBP1脳症の患者が年齢を重ねると、パーキンソン病に似た症状が現れることがあります。例えば、震え、動作の遅れ（ブラディキネジア）、および前頚部傾斜（首が前に傾く）などです。加えて、摂食の問題が多く見られ、これが総合的なケアや栄養管理を複雑にします。

脳の画像診断では、皮質萎縮（脳の外層の縮小）や低髄鞘化（神経線維を保護する髄鞘の未発達）が見られることがあります。これらの状態はSTXBP1脳症における神経学的な問題に寄与しており、この疾患の子どもたちはしばしば重大な発達遅延を伴います。例えば、頭の動きの制御の欠如、歩行の不可能、四肢麻痺（四肢すべてが動かせなくなること）、または極端に遅れた言語発達や言葉が全く話せない場合もあります。

STXBP1脳症は稀な疾患ですが、世界中で500例以上が報告されています。デンマークでは、研究によると、発症率は1:91,862人と推定されています。また、この疾患は発達性てんかん脳症（発達の遅れと頻繁な発作を伴う脳の障害）の原因の中でも比較的多いものの一つとして報告されています。

より重症のケースでは、この疾患は発達性およびてんかん脳症-4（DEE4）と分類されます。DEE4では、乳児期早期に強直性けいれんが始まり、発作の頻度が増え、難治性（薬でコントロールできない）となります。最も重度の症例では、発達障害が極めて深刻で、頭の動きの制御ができず、歩行ができず、四肢麻痺や言葉を全く話せない、あるいは非常に限られた言葉だけの状態になります。脳の画像診断で皮質萎縮や髄鞘の未発達が見られ、脳波結果はバースト抑制パターンやヒプサリズミアを示すことがあり、これらはそれぞれオタハラ症候群やウエスト症候群の臨床診断と一致します。

STXBP1脳症の予後は個々に異なりますが、一般的には重大な発達的および神経学的な課題が伴い、多くの患者は一生涯にわたるケアとサポートを必要とします。

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病因と診断の方法

早期乳児期癲癇性脳症（EIEE4）は、通常、生命初期に現れる重度の神経学的障害で、発達遅延、知的障害、頻繁な発作（癲癇）など、さまざまな神経学的および発達的な問題を引き起こします。EIEE4はさまざまな原因によって引き起こされることがありますが、特に脳の構造的異常や代謝異常が関係していることが多いです。

これらの異常は、脳の発達や機能に影響を与え、疾患の症状を引き起こします。例えば、シトクロムCオキシダーゼ欠損症やカルニチンパルミトイル転送酵素II欠損症は、脳でのエネルギー生産に支障をきたし、EIEE4の症状を引き起こします。また、ポレンセファリー（脳内に嚢胞や空洞ができる稀な疾患）や半側巨大脳症（脳の片側が異常に大きくなる状態）といった特定の脳の奇形もこの疾患に関連しており、これらが遺伝的かどうかは場合によります。

EIEE4の最もよく知られている原因の一つは、STXBP1遺伝子の変異です。この遺伝子は、9番染色体（9q34.1）に位置しており、神経系の正常な機能に重要な役割を果たすsyntaxin-binding protein 1（STXBP1）というタンパク質をコードしています。STXBP1は神経伝達物質の放出において重要で、神経細胞間での情報伝達を助ける化学物質（神経伝達物質）を細胞間で送り出す役割を果たします。STXBP1は、シナプス小胞（神経伝達物質を入れる小さな容器）が神経細胞膜に結びつき、これを放出する過程を助けます。このプロセスは、神経細胞同士が効果的に通信するために不可欠です。STXBP1遺伝子が変異すると、このタンパク質が正常に働かず、脳内で興奮性信号（神経細胞を活性化する信号）と抑制性信号（過剰な活性化を防ぐ信号）のバランスが崩れます。この不均衡が、EIEE4で見られる発作や他の神経学的症状の主な原因となります。

STXBP1は、SEC1ファミリーと呼ばれるタンパク質群に属しており、これらは神経伝達物質を放出するための小胞輸送に関与しています。STXBP1の変異は、この過程を障害し、特にGABA作動性インターニューロン（神経活動を調整するために抑制性の神経伝達物質であるGABAを分泌する神経細胞）に影響を与えます。この障害により、脳内で神経細胞が制御されずに発火し、発作が引き起こされます。これにより、STXBP1遺伝子の変異に関連するさまざまな神経学的症状が現れます。

STXBP1遺伝子は、脳内で興奮性信号と抑制性信号のバランスを保つために重要です。この遺伝子の変異は、重度の癲癇、発達遅延、認知障害、運動障害（震え、運動失調、筋肉の異常収縮など）を引き起こします。これらの症状の重さは、具体的な変異によって異なり、一部の個人では発達や知的障害がより重度になることがあります。

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EIEE4の主要なメカニズムの一つはハプロ不全です。これは、STXBP1遺伝子の正常なコピーが1つだけでは神経機能を正常に維持するのに十分でない状態を指します。遺伝子の1つのコピーに欠陥があると、神経細胞間の通信が障害され、EIEE4で見られる神経学的症状が現れます。さらに、いくつかの変異は優性ネガティブ効果を通じて作用し、健康な遺伝子コピーがあっても正常な機能を妨げることがあります。稀に、STXBP1遺伝子に機能獲得変異が見られることがあり、これが疾患をさらに複雑にします。

STXBP1の機能障害は、SNAREopathyと呼ばれる現象に関連しています。これは、STXBP1の変異によるシナプス機能の障害が、脳内の興奮性信号（グルタミン酸）と抑制性信号（GABA）のバランスを崩し、知的障害や発作、場合によっては自閉症様行動を引き起こすとされています。研究者たちは、このシナプス障害がどのようにしてこの不均衡を引き起こすのか、いくつかのメカニズムを提案しています。一つは、STXBP1のハプロ不全がGABA作動性インターニューロンに直接影響を与え、抑制が失敗するというものです。もう一つは、興奮性伝達の障害がインターニューロンの適切な募集を妨げ、脳内の同期がうまくいかなくなるというものです。

STXBP1の変異は他にも震えや痙性四肢麻痺（四肢全ての麻痺）、パーキンソン症状（震えや筋肉の硬直など）を引き起こすことがあります。脳の画像検査では、皮質萎縮（脳の外層の縮小）や低髄鞘化（神経線維を保護する髄鞘の未発達）が確認されることがあります。症状の重症度や種類は、遺伝子の具体的な変異によって異なり、疾患は重大な発達遅延を伴うことがあります。これには頭のコントロールの難しさ、歩行能力の欠如、重度の発話の遅れなどが含まれます。

研究によると、STXBP1の変異は、発達遅延と頻繁な発作を伴う発達性癲癇性脳症（DEE）の主要な原因の一つとされています。最近の研究では、STXBP1の変異が乳児期発症の癲癇の6%、新生児期発症の癲癇性脳症の10%に見られることが報告されています。

要約すると、STXBP1関連の疾患は、STXBP1遺伝子の変異によって引き起こされ、癲癇、発達遅延、運動機能障害など、さまざまな神経学的症状が現れます。この疾患は、ハプロ不全や、稀に優性ネガティブ効果や機能獲得変異によって引き起こされます。これらの変異のメカニズムを完全に理解するためにはさらなる研究が必要であり、診断や治療方法の向上が求められます。

早期乳児期癲癇性脳症4型（EIEE4）は、臨床評価と脳波（EEG）検査を通じて診断されます。EIEE4に特徴的な脳波パターンは「抑制バーストパターン」で、これは高振幅のスパイク（急激な波）やポリスパイク（複数のスパイク）が、低電圧の基本的なリズムと交互に現れるものです。このパターンは、覚醒時と睡眠時の両方で持続します。また、脳のMRI検査で脳に構造的な異常が見つかることもあります。

EIEE4と似た症状を持つ他の癲癇性脳症には、早期ミオクローヌス脳症やウェスト症候群などがあり、これらを診断時に考慮することが重要です。

遺伝的な原因が分かっている家族では、出生前診断を受けることができます。近年、DNAシーケンシング技術の進歩により、非侵襲的な出生前検査（NIPT）が安全で有効な方法として広まりました。NIPTは母体の血液に含まれる胎児のDNAを分析し、母親や胎児にリスクを与えることなく結果を得ることができるため、妊娠中に安全なスクリーニングを希望する親にとって非常に人気があります。従来の方法である出生前FISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）や羊水検査もありますが、リスクが高くなるため、NIPTが一般的に好まれています。

EIEE4の多くの症例は新たに発生した（de novo）遺伝子変異によるもので、遺伝的に親から子へ受け継がれるケースはまれです。そのため、次に子どもを持つリスクは低いとされていますが、遺伝カウンセリングを受けることで、親は将来のリスクを理解し、家族計画を立てる際に役立てることができます。

EIEE4の診断は、STXBP1遺伝子における病的変異が分子遺伝学的検査で確認された場合に確定されます。臨床症状や脳波の所見だけでは診断は確定できないため、遺伝的検査が非常に重要です。

分子遺伝学的検査には、特定の遺伝子を調べる「遺伝子ターゲット型検査」（多遺伝子パネル）と、より広範囲な遺伝的要因を調べる「包括的ゲノム検査」（エクソームシーケンシングやゲノムシーケンシング）の2つの方法があります。遺伝子ターゲット型検査では、疾患に関係する特定の遺伝子を調べますが、包括的ゲノム検査は、より多くの遺伝的要因を調べることができます。

発達性および癲癇性脳症が疑われる場合、100を超える遺伝子が関連していることがあり、これらも鑑別診断に含める必要があります。また、早期乳児期発症の癲癇性脳症を引き起こす治療可能な神経代謝疾患も鑑別診断に加える必要があります。これには、ビタミンB6依存性癲癇（ALDH7A1、PNPO、PLPBP欠損症）、ビオチニダーゼ欠損症、グルコーストランスポーター1欠損症候群、クレアチン欠損症などがあります。

家族計画を立てる際には、妊娠前に遺伝的リスクを評価し、出生前検査や着床前遺伝子検査（PGT）について検討することが理想的です。遺伝カウンセリングは、親が将来の子どもに対するリスクを理解し、適切な生殖選択を行うために重要です。

STXBP1遺伝子の病的変異が確認された場合、EIEE4に関する出生前検査やPGTが可能になります。しかし、出生前検査の使用については医療専門家や家族間で意見が異なる場合もあります。多くの施設では、出生前検査の使用を個人の選択としていますが、事前に選択肢を話し合うことで、情報に基づいた決定をし、感情的に準備することができます。

EIEE4の予後は一般的に悪く、乳児期に死亡するリスクが高いです（約50%が2歳未満で死亡）。生存者は重度の精神運動障害や継続的な発作に悩まされることが多いです。そのため、遺伝的リスクを考慮した上で子どもを計画することが重要であり、遺伝的リスクが特定された場合には、NIPTを受けることが推奨されます。これにより、親は早期に情報を得て、適切な医療介入の準備ができます。

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疾患の症状と管理方法

STXBP1脳症は、発達遅延、知的障害、認知機能障害、癲癇など、多様な症状を伴う重度の神経障害です。この疾患は約500例が報告されており、影響を受けた個人ごとに異なる症状が現れます。すべての患者には何らかの発達遅延が見られますが、その重症度は軽度から重度までさまざまです。発達遅延には、運動能力、言語、微細運動の発達における遅れが含まれることが多いです。中には低筋緊張（筋肉の緊張が低い状態）や頭のコントロールがうまくいかないことが見られる患者もいます。低筋緊張を示す患者は半数未満ですが、運動能力や言語能力の遅れは多くの患者に顕著です。

知的障害はSTXBP1脳症の特徴的な症状であり、その程度は個人差があります。48名の患者のうち、ほとんどの患者が重度または深刻な知的障害を抱え、38%は言葉を話すことができませんでした。さらに調査を行った結果、11歳以上の患者の90%が知的障害を持ち、その大多数が重度の認知障害を抱えています。この認知機能の低下は学習やコミュニケーションに大きく影響し、ほとんどの患者は生涯にわたって支援が必要です。

癲癇はこの疾患の一般的な特徴で、70%から95%の患者に見られます。発作は生後数時間以内に始まることがあり、生涯にわたって続くことがあります。最も多い発作の種類は、焦点発作（部分的な発作）、全般性発作、乳児けいれんです。約60%の患者は複数の発作タイプを経験します。発作管理にはフェノバルビタール、バルプロ酸、ビガバトリン、レベチラセタムなどの抗癲癇薬（ASM）が使用されますが、これらの薬が効かない患者もおり、その場合はケトジェニックダイエットや癲癇手術が検討されます。ケトジェニックダイエットは一部の患者で効果があり、発作がほぼ完全に自由になる場合もあります。薬物治療が効果を示さない患者には、脳梁切断術や局所皮質異形成の切除などの手術が発作の頻度を減少させるために行われることがあります。

癲癇のほか、STXBP1脳症の患者には運動障害も多く見られます。これには、顔面の表情が減少する「低顔面表情」、運動が遅くなる「運動緩慢」、震え、協調運動障害、無意識の動き「ジスキネジア」、筋肉の異常収縮「ジストニア」、異常な無意識的な動き「舞踏アテトーシス」などが含まれます。約87%の患者がこれらの運動障害を経験し、日常生活に大きな支障をきたします。特に、11歳以上の患者の約40%は震えや運動失調が見られます。運動障害の治療には、身体療法や作業療法が役立ち、発達能力の最大化と運動機能の改善が期待されます。

また、STXBP1脳症には神経行動症状も多く見られます。自閉症スペクトラム障害（ASD）、過活動、自傷行為などが約65%の患者に現れます。これらの症状は強迫的な行動や攻撃性、自己切断行為、稀に精神病エピソードを含むこともあります。睡眠障害も一般的で、約20%の患者が寝かしつけや睡眠の維持に問題を抱えています。

消化器系の問題も多く、便秘や体重増加不良、逆流性食道炎などが報告されています。約13%の患者は経管栄養（胃ろう）を必要とします。別の稀な症状として、小頭症（頭が異常に小さい）が見られますが、これは10名未満の患者にしか見られません。

その他の身体的症状としては、脊柱側弯症（背骨の曲がり）、関節の弛緩（関節がゆるい）、斜視（目の位置がずれる）などがありますが、これらは比較的少数の患者に見られる症状です。STXBP1脳症の患者には脳MRIを実施することが一般的で、75%以上の患者に何らかの脳の異常が確認されます。最も一般的なMRI所見には、脳萎縮（脳の縮小）、髄鞘形成遅延（神経線維を保護する髄鞘の未発達）、脳梁の薄化（脳の両半球をつなぐ部位の細化）が含まれます。その他の非特異的な異常として、脳の非対称性や小さな損傷領域も見られることがありますが、多くの患者は正常なMRI所見を示します。

STXBP1脳症の管理には、多職種によるアプローチが必要です。特に発作の管理は、患者の生活の質を向上させるために非常に重要です。運動障害、認知的課題、神経行動的問題への治療は、患者がその影響を管理する能力を大いに高めることができます。身体療法、作業療法、定期的な医療フォローアップがケアの重要な部分です。STXBP1脳症の患者をサポートするためには、家族や介護者に対して十分な支援と指導が必要です。

STXBP1脳症の診断には遺伝子検査が重要な役割を果たします。STXBP1遺伝子に病的変異が確認されると、リスクのある家族に対して出生前および着床前遺伝子検査が提供されることがあります。これにより、将来の妊娠に関する意思決定をサポートし、治療オプションについての洞察を得ることができます。遺伝カウンセリングは家族に強く推奨されます。STXBP1脳症のほとんどは新たに発生した（de novo）変異によるもので、遺伝によるものではないため、次に子どもがこの疾患を持つリスクは低いものの、完全にゼロではありません。

妊娠中のリスク管理に
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DNAシーケンシング技術の進歩により、非侵襲的な出生前検査（NIPT）は、従来の出生前FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）や羊水検査に代わる信頼性の高い安全なスクリーニング方法として広く用いられるようになっています。NIPTは母体の血液中に含まれる胎児の細胞を解析し、胎児の遺伝子情報を調べます。これにより、母体や胎児にリスクを与えずに信頼性の高い結果を得ることができ、妊娠中の親にとって非常に人気のある選択肢となっています。

結論として、STXBP1脳症は発達遅延、知的障害、癲癇、運動障害、神経行動的問題など、広範囲にわたる症状を伴う複雑な疾患です。現在のところ治療法はなく、早期の介入、治療、そして継続的な医療サポートが、患者が症状を管理し、より機能的な生活を送るために重要です。