5q14.3欠失症候群

遺伝性疾患である毛細血管奇形症候群（CM-AVM）、MEF2C関連疾患、アッシャー症候群2型（USH2）の症状、原因、診断方法、治療・管理法を分かりやすく解説。遺伝学的背景や疾患の発症メカニズムについても詳述します。

この記事のまとめ

毛細血管奇形症候群、MEF2C関連疾患、アッシャー症候群2型は、いずれも遺伝性の希少疾患として知られています。それぞれの疾患がどのような症状を引き起こし、どのような治療や管理が必要とされるのかを包括的に解説します。これらの疾患の遺伝的背景や、患者およびその家族に必要なサポート体制についても触れています。

この遺伝子座にある疾患に関与する可能性が高い遺伝子

S/N	遺伝子名	関連する疾患名	Associated disease name
１	RASA1	毛細血管奇形-動静脈奇形	Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome
２	MEF2C	MEF2C関連疾患	MEF2C-Related Disorder
３	ADGRV1	アッシャー症候群2型	Usher Syndrome Type 2

[１_RASA1]　毛細血管奇形-動静脈奇形（Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome）

毛細血管奇形-動静脈奇形症候群（Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome、CM-AVM）は、血管系の異常を引き起こす遺伝性疾患です。その原因は、主にRASA1遺伝子の変異によるものです。この遺伝子は染色体5q14.3領域に存在し、細胞の成長、分化、増殖を調整するRas/MAPK経路を制御する重要な役割を担っています。遺伝子の異常により、正常な血管形成が妨げられ、本疾患特有の症状が引き起こされます。

本疾患の主な症状は、顔や四肢に現れる毛細血管奇形（Capillary Malformations, CM）です。これらは直径1～2センチメートル程度の小さな病変で、色はピンクから赤褐色、形状は円形または楕円形をしています。一部の病変では、周囲に白いハロー（白く抜けたような部分）が見られることがあります。また、動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVMs）や動静脈瘻（Arteriovenous Fistulas, AVFs）と呼ばれる高速血流型の血管異常が、皮膚、筋肉、骨、脊椎、脳などに発生することがあります。これらの血管異常は、出血、心不全、神経症状といった生命を脅かす合併症を引き起こすこともあります。特に脳内のAVMsやAVFsは幼少期から症状を示すことがあり、早期の診断と管理が求められます。

診断は、臨床的な特徴に基づき行われます。具体的には、毛細血管奇形や動静脈奇形が確認される場合に加え、遺伝子検査でRASA1やEPHB4の病的変異が検出されることで確定診断となります。特に家族歴がある場合には、リスク評価と早期診断が重要です。遺伝学的には、CM-AVMは常染色体優性遺伝で、患者の子供に50％の確率で遺伝します。RASA1遺伝子の変異が原因の場合、70％は親から遺伝したものであり、残りの30％は新規変異です。同様にEPHB4変異の場合も80％が遺伝性、20％が新規変異によるものです。

治療の目的は、症状を緩和し、合併症のリスクを低下させることです。毛細血管奇形が外見上の問題として懸念される場合は皮膚科医の診察が推奨されます。動静脈奇形や動静脈瘻の治療では、塞栓術や外科的手術の適応を慎重に評価する必要があります。心臓に負担がある場合には循環器専門医が対応し、脚の長さの不均衡や片側肥大（片側性過形成）がある場合には整形外科医の診察を受けることが推奨されます。

本疾患の一部の患者には、パークス・ウェーバー症候群（Parkes Weber Syndrome）と呼ばれる症状が見られます。この症候群は、毛細血管の染み（赤い皮膚病変）や微小動静脈瘻に加え、軟部組織や骨の過成長を伴うのが特徴です。通常、幼少期からこれらの症状が認められます。また、リンパ系の異常も報告されており、リンパ浮腫がある場合には圧迫ストッキングの使用が効果的とされています。

患者の経過観察は定期的に行われ、特に症状が進行する可能性のある動静脈奇形や動静脈瘻に対する画像検査が重要です。脳や脊椎における血管異常は早期発見が求められるため、これらの部位のスクリーニング検査が推奨されます。また、家族歴がある場合、リスクの高い親族に対する遺伝子検査も行い、予防的な管理を進めることが期待されます。

CM-AVMの発症率は地域差がありますが、北ヨーロッパでは1/100,000と推定されています。一方で、最近の研究では、RASA1変異に基づく発症率が1/20,000、EPHB4変異では1/12,000とされています。このように、発症率は比較的低いものの、症状の多様性と重症度から、早期の診断と包括的な医療管理が不可欠です。

分子レベルでは、RASA1はRas/MAPK経路を制御し、血管形成を調節する役割を持っています。この機能が失われると、血管の異常発達が引き起こされます。一方、EPHB4は静脈内皮細胞に特異的に発現し、動静脈の分化を調整するタンパク質です。このタンパク質の欠失は、血管発達の異常を引き起こす原因となる可能性があります。

CM-AVM症候群は臨床的にも遺伝的にも非常に多様な症状を持つ疾患であり、個々の患者に合わせた管理が求められます。専門家による早期診断と適切な治療介入を通じて、患者の生活の質を向上させることが目指されています。

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[２_MEF2C]　MEF2C関連疾患（MEF2C-Related Disorder）

MEF2C関連疾患は、神経発達の遅れを主な特徴とするまれな遺伝性疾患です。この疾患により、言語発達や運動機能に深刻な影響が及びます。具体的には、発話能力が著しく制限され、独立して歩く能力を持たないケースが多く見られます。また、筋肉の緊張が低下する低緊張（筋緊張低下）が顕著で、身体の動作や姿勢維持に支障が生じます。加えて、特徴的な顔立ちや発作、視覚や心臓の異常、さらには自閉症に似た行動特徴（社会的相互作用の減少や反復的な手の動きなど）も観察されます。

発話に関しては、大多数の患者が単語を数語使うにとどまり、文章を構成して伝える能力を持たないとされています。また、歩行能力についても、約半数の患者が独立した歩行が困難ですが、補助器具や他者の支援を受けることで歩行が可能な場合もあります。

この疾患の診断は、分子遺伝学的検査によって行われます。具体的には、MEF2C遺伝子における病原性のあるヘテロ接合性変異が確認された場合に診断が確定します。MEF2C遺伝子は、細胞の発達と機能を調節する重要な転写因子をコードしており、この遺伝子の変異が神経系を中心としたさまざまな症状の原因となっています。

治療法は、現在のところ根治的なものは存在せず、症状に応じた対症療法が中心です。治療には、患者の発達や教育を支援するプログラムの提供、整形外科医や理学療法士による歩行支援、栄養管理、胃食道逆流症や便秘の治療が含まれます。発作に対しては抗てんかん薬が使用され、心臓や視覚の問題にはそれぞれ心臓専門医や眼科医による対応が行われます。また、呼吸器感染症や中耳炎が繰り返し起こる場合には、抗生物質の投与や耳管の挿入手術が推奨されます。これらに加え、患者やその家族への心理的および社会的支援が重要とされています。

MEF2C関連疾患は常染色体優性遺伝の形式をとりますが、これまでの多くの症例は新生突然変異が原因であると報告されています。稀に、罹患した親から病原性変異が遺伝する場合や、モザイク変異を持つ親から遺伝する場合もあります。遺伝する場合、子どもが病原性変異を受け継ぐ確率は50%とされています。

この疾患に特有の症状には、発達遅滞や知的障害、筋緊張低下、摂食および胃腸の問題、特徴的な顔貌（広い額、顕著な人中、反り返った上唇、大きな耳など）、発作、自閉症のような行動パターン、睡眠障害、心臓の先天性異常（心室中隔欠損症、動脈管開存症など）、視覚障害（斜視や屈折異常）があります。さらに、脳のMRI検査では脳梁の低形成や白質の菲薄化、脳室の拡大、髄鞘形成の遅れなどが見られることがあります。

これらの症状に対応するため、早期介入プログラムの利用が推奨されます。このプログラムでは、理学療法や作業療法、言語療法、摂食支援が行われ、患者の発達をサポートします。発話が困難な場合には、代替コミュニケーション手段（AAC）の使用が検討されます。AACには、絵カードや文字盤などの低技術のものから、音声出力装置を備えた高技術のものまでさまざまな形式があります。また、自閉症スペクトラム障害に関連する行動には、応用行動分析（ABA）療法が効果的とされています。

MEF2C遺伝子は、神経発達の調節や胚発生において重要な役割を果たしており、この遺伝子の機能低下が本疾患の主な原因とされています。今後の研究によって、より効果的な治療法の開発が期待されていますが、現在は症状の緩和と生活の質の向上を目的とした支援が重要視されています。

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[３_ADGRV1]　アッシャー症候群2型（Usher Syndrome Type 2）

Usher症候群タイプII（USH2）は、遺伝性の疾患であり、主に染色体5q14.3領域に存在するADGRV1遺伝子の変異が原因とされています。この疾患の主な特徴は、生まれつきの聴覚障害と、進行性の網膜色素変性症（Retinitis Pigmentosa: RP）です。これに加え、一部の患者では前庭機能（バランス感覚を担う内耳の機能）の障害が見られることがあります。以下では、USH2の臨床的特徴、診断方法、治療および管理について詳しく説明します。

USH2の臨床的特徴には、低周波音に対しては軽度から中等度、高周波音に対しては重度から高度の両側性感音難聴が含まれます。この難聴は、通常、出生時から存在し、オージオグラム（聴覚検査）では「傾斜型」の特徴を示します。時間の経過とともに、聴覚障害が進行すると感じることもありますが、実際には家族間や個人間で進行の程度や速度にはばらつきがあります。

また、RPは双側性かつ進行性の網膜疾患であり、視野の狭窄（トンネル視野）や夜盲から始まり、最終的には中心視力の低下を引き起こすことが一般的です。RPの進行速度や視力喪失の程度は、個人ごとに異なります。この疾患は、光を感じる網膜の「桿体細胞（暗所で働く）」がまず影響を受け、その後「錐体細胞（明るい場所で働く）」も損傷を受けることで症状が悪化します。一方で、前庭機能は保持されている場合もあれば、軽度の障害が見られる場合もあります。前庭障害がある場合でも、多くは無症状で、特殊な検査によってのみ検出されることが多いです。

USH2の診断は、聴覚および視覚機能の評価に基づいて行われます。具体的には、聴力検査、電気網膜図（ERG）、視野検査、光干渉断層撮影（OCT）などが用いられます。さらに、ADGRV1、USH2A、WHRNといった関連遺伝子の両アレルに病原性変異が特定されることで、診断が確定します。

治療においては、聴覚障害に対して早期の補聴器装着や言語訓練が重要です。補聴器による補正が不十分な場合や、聴覚障害が重度の場合は、人工内耳の適応が検討されます。RPに関しては、標準的な管理法が推奨されますが、進行を遅らせるための治療として栄養補助食品やビタミンAなどの利用が一部で検討されています。ただし、ビタミンAの高用量摂取は妊婦にとって有害となる可能性があるため、注意が必要です。

定期的な経過観察も重要です。例えば、聴覚に関しては補聴器や人工内耳を装着した状態での年1回の聴力検査が推奨されます。視覚に関しては、特に20歳以降、RPの進行や合併症（白内障や嚢胞様黄斑浮腫）を早期に発見するため、年1回の眼科的評価を行うことが勧められます。

注意点として、トンネル視野や夜盲は日常生活における事故リスクを高める可能性があります。そのため、生活環境を整え、転倒や衝突を防ぐ工夫が必要です。また、進行性の視野狭窄により運転が危険となる場合があります。特に夜間の運転は早期に避けるべきです。

USH2は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、両親が保因者の場合、子どもがUSH2を発症する確率は25%です。家族がUSH2の特性やリスクを十分に理解し、医学的および個人的な意思決定をサポートするために、遺伝学的カウンセリングが重要です。また、リスクが高い場合には、出生前診断や着床前診断が選択肢として提供されることがあります。

USH2の発生頻度は約1万人に数人とされています。この疾患は、小児期の難聴症例の3%-6%、視覚と聴覚の両方に障害を持つ症例の約50%を占めています。しかしながら、多くの場合、網膜色素変性症の症状が思春期以降に顕著になるため、診断が遅れる傾向にあります。