15q25.2欠失（近位）症候群

15q25.2欠失症候群は、EFL1、RPS17、WDR73遺伝子の異常による希少疾患群です。本記事では、Shwachman-Diamond症候群2型（SDS2）、ダイヤモンド・ブラックファン貧血4型（DBA4）、ガロウェイ・モワット症候群1型（GAMOS1）の病態、症状、診断、治療法について解説します。

この記事のまとめ

15q25.2欠失症候群は、EFL1、RPS17、WDR73といった遺伝子の異常が原因で発症する希少疾患です。これにはShwachman-Diamond症候群2型（SDS2）、ダイヤモンド・ブラックファン貧血4型（DBA4）、ガロウェイ・モワット症候群1型（GAMOS1）が含まれます。それぞれの疾患の特徴、診断方法、治療アプローチを詳しく解説します。

この遺伝子座にある疾患に関与する可能性が高い遺伝子

S/N	遺伝子名	関連疾患	Associated disease description(s)
１	EFL1	シュバッハマン・ダイアモンド症候群 2	Shwachman-Diamond syndrome 2 (SDS2)
２	RPS17	ダイアモンド・ブラックファン貧血 4	Diamond-Blackfan anemia 4 (DBA4)
３	WDR73	ギャロウェイ・モワット症候群 1	Galloway-Mowat syndrome 1 (GAMOS1)

[１_EFL1]　シュバッハマン・ダイアモンド症候群 2（Shwachman-Diamond syndrome 2 (SDS2)）

Shwachman-Diamond症候群2型（SDS2）は、15q25.2領域に位置するEFL1遺伝子の変異によって引き起こされる希少疾患です。この疾患の背景を理解するためには、まずEFL1遺伝子の機能と役割を知ることが重要です。EFL1遺伝子は「伸長因子様GTPase 1」（Elongation factor-like GTPase 1）というタンパク質をコードしています。このタンパク質は、細胞内でタンパク質を合成する装置であるリボソームの構成要素、特に60Sリボソーム小サブユニットの生成に重要な役割を果たしています。リボソームは、タンパク質を作る際の中心的な存在であり、60Sリボソーム小サブユニットと40Sサブユニットが結合して機能します。

EFL1は、SBDSと呼ばれる別のタンパク質と協力して、GTP（細胞内でエネルギーを供給する分子）依存的にEIF6という分子を60Sリボソーム前駆体から取り除く働きを担っています。この過程が正常に進むことで、60Sサブユニットと40Sサブユニットが結合して80Sリボソームが形成され、翻訳というタンパク質合成のプロセスが可能になります。また、EIF6を再利用のために核内に戻し、核内でのリボソームRNA（rRNA）の処理や核外輸送に寄与する重要な役割も担っています。このように、EFL1はリボソームの機能を支える不可欠な要素です。

EFL1遺伝子が正常に機能しない場合、Shwachman-Diamond症候群2型（SDS2）の発症につながります。この疾患は、Shwachman-Diamond症候群（SDS）の一形態であり、血液学的異常、外分泌膵機能不全、骨格異常を主な特徴としています。血液学的異常の中でも最も一般的なのは、好中球（感染と戦う白血球の一種）が減少する「好中球減少症」であり、一部の患者では貧血や血小板減少症も見られます。これらの血液学的異常は進行すると、骨髄不全や骨髄異形成症候群（MDS）、さらには急性骨髄性白血病（AML）へと発展する可能性があります。

外分泌膵機能不全は特に乳児期に顕著で、膵臓が消化酵素を十分に分泌できなくなるため、栄養吸収障害や体重増加不良、成長遅延が生じます。骨格異常では、低身長や骨端線の異常（骨端異形成）がしばしば見られ、これが成長にさらなる影響を及ぼします。SDS2は常染色体劣性遺伝形式で遺伝するため、両親がそれぞれ病的変異を持つ場合、子どもがSDS2を発症する確率は25%です。

診断は、外分泌膵機能不全や骨髄機能障害といった臨床的所見に加え、EFL1を含む関連遺伝子の病的変異を特定する遺伝子検査によって行われます。治療については、外分泌膵機能不全に対して経口膵酵素補充療法や脂溶性ビタミン（A、D、E、K）の補充が必要です。血液学的異常には輸血や顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の使用が考慮され、重篤な場合には造血幹細胞移植（HSCT）が推奨されます。骨格異常や内分泌障害、発達遅延などに対しても、それぞれの分野の専門医による治療が求められます。

この疾患の進行を適切に管理し合併症を予防するためには、定期的なフォローアップが不可欠です。具体的には、血液検査による血球数や骨髄の状態の確認、栄養状態や脂溶性ビタミンの濃度測定、骨密度評価、成長と発達の状況のモニタリングなどが含まれます。また、歯科検診や発達検査も重要で、成長期に合わせた骨格の評価や、発達支援も並行して行う必要があります。

妊娠中のSDS患者に対しては、血液専門医と連携したハイリスク妊娠管理が推奨されます。妊娠中や出産時には、母体と胎児の健康を守るために特別な配慮が必要です。さらに、SDSを持つ家系では、家族内での早期診断と治療が重要です。無症状の家族であっても、遺伝的検査を行い、適切な予防策を講じることが勧められます。

Shwachman-Diamond症候群2型は非常に多様な臨床症状を持つ複雑な疾患であり、患者ごとに異なる経過をたどります。そのため、患者とその家族に対して分かりやすく情報を伝え、適切な医療を提供することが、患者の生活の質を向上させる鍵となります。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

[２_RPS17]　ダイアモンド・ブラックファン貧血 4（Diamond-Blackfan anemia 4 (DBA4)）

ダイヤモンド・ブラックファン貧血4型（Diamond-Blackfan Anemia 4、以下DBA4）は、15q25.2のゲノム領域に位置するRPS17遺伝子の変異によって引き起こされる希少疾患です。この遺伝子は、小リボソームサブユニットタンパク質eS17をコードしており、リボソームの構成要素として細胞内のタンパク質合成に不可欠な役割を果たします。リボソームは細胞の「タンパク質工場」として知られ、細胞の成長や修復に欠かせないタンパク質を作る重要な機械です。しかし、RPS17遺伝子に異常が生じると、このプロセスに必要なリボソームが正常に形成されず、RNAの折りたたみや修飾、切断に異常をきたします。その結果、細胞の正常な発達や機能に支障をきたし、病気の原因となります。

DBA4を含むダイヤモンド・ブラックファン貧血（Diamond-Blackfan Anemia、DBA）は、先天性骨髄不全症候群の一つです。この病気の主な特徴は、赤血球の産生が著しく低下する「正色素性・大球性貧血」です。この貧血は、多くの場合、生後1年以内に発症し、乳児の約90％が生後数ヶ月以内に症状を示します。症状の重さは軽度から重度まで様々で、軽い疲労感から胎児期に命を脅かす重度の貧血（非免疫性胎児水腫）まで多岐にわたります。骨髄検査では、赤芽球（赤血球の前駆細胞）の顕著な減少が見られる一方で、白血球や血小板数は通常、正常範囲内にとどまります。

さらに、患者の約30～50％には成長障害や先天性奇形が見られることがあります。これには、頭蓋顔面異常（例: ピエール・ロバン症候群、口蓋裂）、手足の異常（特に親指や上肢の奇形）、心臓の奇形、泌尿器系の異常などが含まれます。また、約30％の患者で低身長が報告されており、成人期には急性骨髄性白血病（AML）や骨肉腫などの悪性腫瘍のリスクが高まることが知られています。

DBAの発症メカニズムには、リボソームタンパク質遺伝子（RPS19、RPS24、RPS17など）の変異が関与しています。全DBA患者の約30％でこれらの遺伝子変異が見られ、その多くはヘテロ接合性（1つのコピーが変異）です。この変異により、リボソーム形成の不全（ハプロ不全）が生じ、細胞死や発達異常につながると考えられています。特にRPS17の変異は非常に稀で、これまで報告された症例はごく少数に限られます。しかし、RPS17の機能異常がリボソームの機能不全を引き起こし、それが細胞死を誘導する仕組みが徐々に明らかになっています。

DBAの診断は、乳児期早期に発症する大球性貧血、赤芽球の減少、他の骨髄不全症候群の否定を基に行われます。また、分子遺伝学的検査を通じて、DBA関連遺伝子の病的変異を特定することで確定診断が可能です。

治療法としては、まずコルチコステロイド（副腎皮質ホルモン）療法が試みられます。この治療は特に1歳以降の子供に効果があり、80％程度の患者で赤血球数の改善が見られると言われています。しかし、ステロイド療法が効果を示さない場合や副作用が強い場合には、赤血球輸血が必要となります。さらに、根本的な治療法として造血幹細胞移植（HSCT）が挙げられます。これはDBAの血液学的症状を完全に治癒させる可能性がありますが、適合ドナーの確保や移植に伴うリスクもあるため、慎重な判断が求められます。

DBA患者の長期的な管理では、輸血に伴う鉄過剰症（体内に鉄が過剰に蓄積する状態）やステロイドの副作用（骨密度低下や成長障害など）の管理が重要です。特に、長期輸血が必要な場合には、鉄キレート療法を通じて体内の鉄を除去する治療が推奨されます。また、AMLや骨肉腫などの悪性腫瘍を早期に発見するため、定期的な血液検査や骨髄検査を受けることが必要です。

遺伝的側面では、DBAの多くは常染色体優性遺伝形式をとりますが、稀にX連鎖遺伝のケースも報告されています。常染色体優性遺伝の場合、病原性変異を持つ親からは50％の確率で子供に変異が遺伝します。また、出生前診断や着床前遺伝子診断が可能であり、リスクの高い妊娠における早期診断や適切な管理が期待されます。

DBAは出生10万人あたり1～2例という非常に稀な疾患である一方、症状の多様性や診断の難しさから見過ごされるケースもあります。このため、疑わしい症例では専門的な評価を受け、早期に適切な診断を確立することが重要です。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

[３_WDR73]　ギャロウェイ・モワット症候群 1（Galloway-Mowat syndrome 1 (GAMOS1)）

ガロウェイ・モワット症候群1型（Galloway-Mowat syndrome 1, GAMOS1）は、15q25.2遺伝子領域に位置するWDR73遺伝子の変異によって引き起こされる非常に稀な遺伝性疾患です。この疾患は、主に腎臓と中枢神経系（CNS）に深刻な影響を与えることで知られており、早期発症のネフローゼ症候群、小頭症（通常は頭部が正常よりも小さい状態）、中枢神経系の異常、発達遅滞、さらにけいれん発作などの複数の症状が特徴です。

WDR73遺伝子は「WDリピート含有タンパク質73（WD repeat-containing protein 73）」という特定のタンパク質をコードしています。このタンパク質は細胞内で微小管と呼ばれる構造の組織化や動態の調節に関与している可能性があります。微小管は細胞の形状を支え、物質の輸送や細胞分裂などにおいて重要な役割を果たしています。したがって、この遺伝子の機能が失われると、細胞構造の維持や細胞生存能力が損なわれ、結果としてGAMOS1に特有の病態が引き起こされると考えられています。

GAMOS1の症状には、以下のような特徴が見られます。まず、小頭症は出生時から確認されることが多いですが、出生後に発症する場合もあります。脳の異常としては、滑脳症（lissencephaly, 通常より脳回が少ない状態）、少回転脳症（pachygyria, 脳回が太くて数が少ない状態）、多回転脳症（polymicrogyria, 異常に細かい脳回がある状態）、および小脳形成不全が挙げられます。顔貌にも特徴的な変化が見られることがあり、例えば小さく狭い額、大きく柔らかい耳、奥まった目、高距離眼間隔（両目の間が広い）、および小顎症（下顎が小さい）などが典型的です。また、視覚障害やクモ指症（手指が細長い状態）などの症状が伴うこともあります。

腎臓への影響は、軽度の蛋白尿から始まり、進行性のステロイド抵抗性ネフローゼ症候群（NS）に至る場合が多く、早い段階で末期腎不全（ESKD）を引き起こします。腎障害は通常、幼少期に発症し進行が早いため、慎重な管理が必要です。

この疾患の遺伝形式は常染色体劣性遺伝で、両親からそれぞれ1つずつ変異した遺伝子を受け継ぐことで発症します。これまでの研究で、WDR73が腎臓の糸球体（腎臓で尿をろ過する構造）および脳で重要な役割を果たしていることが判明しています。このタンパク質は、細胞周期によって細胞内での分布が変化し、間期では細胞質全体に広がりますが、分裂期では紡錘体極や星状微小管に集中することが観察されています。このような動態は、微小管の組織化や細胞分裂の過程に関連していると考えられています。

現在、GAMOS1の治療は症状の管理に重点を置いており、神経学的評価、腎機能の監視、言語療法、リハビリテーション、栄養管理など、多職種による包括的なケアが求められます。この疾患は腎臓と脳に複雑な影響を及ぼすため、早期診断と適切な専門的ケアが患者の生活の質を改善する上で重要です。

さらに、WDR73遺伝子は「WD40リピート」と呼ばれる特定の構造を持ち、この構造は細胞内で他のタンパク質との相互作用を可能にし、シグナル伝達ネットワークを形成する重要な役割を担っています。このWD40リピートの欠損や変異は、WDR73の正常な機能を妨げるだけでなく、腎臓や脳における疾患の進行にも寄与している可能性があります。

ガロウェイ・モワット症候群1型は、非常に稀である一方で多様な臨床症状を持つため、さらなる研究による病態の理解と新しい治療法の開発が期待されています。診断を受けた患者やその家族には、遺伝カウンセリングを通じてこの疾患の本質や遺伝の仕組みを理解し、適切な医療や生活の選択をサポートすることが推奨されます。

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

引用文献

妊娠中のリスク管理に
NIPTで安心を

ご予約はこちら

15q25.2欠失症候群は、EFL1、RPS17、WDR73遺伝子の異常による希少疾患群です。本記事では、Shwachman-Diamond症候群2型（SDS2）、ダイヤモンド・ブラックファン貧血4型（DBA4）、ガロウェイ・モワット症候群1型（GAMOS1）の病態、症状、診断、治療法について解説します。

15q14 微小欠失症候群前へ

15q26-qter 欠失症候群次へ