分裂手足奇形3型（SHFM3）- 10q24

SHFM3（分裂手足奇形3型）は、手や足の発達に影響を与える珍しい遺伝性の病気です。遺伝子変異による原因と診断方法、治療法、予後について詳しく解説します。

この記事のまとめ

SHFM3（分裂手足奇形3型）は、手や足の中央部分に異常が現れる先天的な疾患です。遺伝的要因によって引き起こされ、発達異常や知的障害、顔面異常を伴うことがあります。本記事では、SHFM3の症状、診断方法、治療法、そして予後について詳しく解説します。

SHFMとは？（Split-Hand/Foot Malformation・裂手裂足）

SHFMは、上肢と下肢の正常な発達に影響を与える珍しい遺伝性の病気です。この病気により、手や足に深いひび割れができ、片側または両側に影響を与えることがあります。これらのひび割れは、指や足の指が欠損したり、発育不全を引き起こすことがあります。この状態は「欠損症（アプラジア）」や「発育不全（ハイポプラジア）」として知られています。SHFMは、単独で発生する場合もあれば、他の症状と関連する大きな症候群の一部として現れることもあります。また、その重症度は、関与する遺伝子や変異によって異なります。

非症候群性SHFM（他の健康問題が関連しない状態）は、以下の8つの異なるタイプに分類されます：

常染色体優性遺伝（片方の親から受け継がれた変異が1つでもあれば発症）
- SHFM1：DLX5およびDLX6遺伝子に関連
- SHFM3：染色体10q24上の遺伝子に関連
- SHFM4：TP63遺伝子の変異による
- SHFM5：染色体2q31上のSHFM5遺伝子に関連

常染色体劣性遺伝（両親からそれぞれ1つずつ変異を受け継ぐ必要あり）
- SHFM6：WNT10B遺伝子に関連
- SHFM7：ZAK遺伝子の変異による
- SHFM8：EPS15L1遺伝子に関連

X連鎖性SHFM（X染色体上の変異と関連）
- SHFM2

本記事は主にSHFM3について取り上げています。

疾患概要

SHFM（分裂手足奇形）は、四肢の発達に影響を与えるまれな先天的な病気です。この病気は、特に手や足の中心部分に異常が現れることが特徴です。具体的には、指や足の指が欠けていたり、発育が不完全な場合（ヒポプラジア）があります。また、手や足に深い溝（中央ひび割れ）ができたり、指が癒着（せんだく）することもあります。これらの異常は軽度なものから、手や足がロブスターの爪のような形になるような重度のものまで、さまざまな程度があります。

SHFMは単独で現れることもあれば、他の症候群の一部として発症することもあります。この病気は遺伝的に多様で、異なる遺伝子の変異によって引き起こされ、症状も個人によって異なります。最も一般的な原因は染色体17p13.3または10q24における重複ですが、他の遺伝子変異が関わっている場合もあります。

SHFM3は、分裂手足奇形の一種で、染色体10q24にあるSHFM3遺伝子座の重複が原因です。このタイプは通常、常染色体優性遺伝と呼ばれる遺伝形式で遺伝します。つまり、影響を受けた親から1つの変異遺伝子が子どもに遺伝し、病気を引き起こします。しかし、SHFM3は不完全浸透性という特性を持っており、変異があっても症状が現れないこともあります。また、影響を受けた男性から息子に対して症状が伝わる傾向があり、これを「分離歪み」と呼びます。

一部のSHFM3患者では、知的障害や顔の異常、口唇裂などの特徴も見られることがありますが、すべての患者に現れるわけではありません。SHFMの中でも、他の健康問題が伴わない「非症候群性SHFM」は、SHFM3が最も多く見られるタイプです。

SHFMの推定発生頻度は、出生10万人あたり1～9人とされています。

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病因と診断の方法

分裂手足奇形（SHFM）は、手や足の中心部分に影響を与える先天的な四肢の異常です。この病気では、指や足の指が欠けたり、発育が不完全だったり、中央に深い溝ができたり、指が癒着したりすることがあります。SHFMは遺伝的に多様で、異なる遺伝子の変異が原因で症状が異なり、同じ家族内でも症状が異なることがあります。

SHFM3は、その中でも一つのタイプで、染色体10q24にあるLBX1/FGF8遺伝子座の重複によって引き起こされます。この遺伝子座には、四肢の発達に重要な役割を果たす2つの調節領域があり、FGF8遺伝子（四肢の成長に関与）とLBX1遺伝子（筋肉の発達に関与）を調節しています。これらの調節領域は、異なる「トポロジー関連領域（TAD）」に分かれており、それぞれが強く相互作用していますが、異なるTAD同士の相互作用は制限されています。これらのTADが乱れると、遺伝子の発現や調節に影響を与え、発達異常が起こる可能性があります。

最近の研究では、重複や逆転などの構造的変異が調節領域の正常な相互作用を妨げ、遺伝子の誤った調節を引き起こすことが示されています。SHFM3の場合、LBX1/FGF8遺伝子座での重複が、これらの調節領域同士の異常な相互作用を引き起こし、特定の遺伝子が誤って発現することがあります。特に、BTRCとLBX1という遺伝子の誤った発現が、SHFM3の原因であると考えられています。これらの遺伝子が四肢芽の頂端外胚葉稜（AER）という重要な信号を伝える領域で異常に活性化されることが、正常な四肢の発達を妨げ、SHFM3に特徴的な奇形を引き起こすとされています。

BTRCとLBX1の誤った発現がSHFM3の主な原因と考えられていますが、他にも遺伝的な要因が関与している可能性があり、その詳細はまだ解明されていません。これらの遺伝子がどのように病気を引き起こすのか、そのメカニズムについてはさらなる研究が必要です。

SHFM3は遺伝的異質性を示す典型的な例であり、同じ病気でも異なる遺伝子の変異が原因となり、症状がさまざまに現れます。LBX1/FGF8遺伝子座での重複がSHFM3の最も一般的な原因ですが、他の遺伝子座での変異もSHFMを引き起こす可能性があります。この病気の臨床的な多様性は、遺伝的原因の複雑さを示しており、その根本的なメカニズムを理解するためには、さらなる研究が求められています。

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疾患の症状と管理方法

分裂手足奇形（SHFM）は、手や足の発達に影響を与えるまれな先天的な状態で、特に四肢の中央部分にある「中心線」に異常が見られます。この中心線は、手や足の指（手指や足指）や骨を形成する主要な構造です。SHFMでは、これらの中央構造が変形したり、欠けていたり、発育不全であったりします。SHFMの主な特徴には、せんだく（指や足の指が癒着すること）、中央ひび割れ（手や足に深い溝ができること）、および指骨（手指や足指の骨）、掌骨（手のひらの骨）、および足根骨（足の骨）の欠損（アプラジア）や発育不全（ハイポプラジア）が含まれます。

せんだくとは、二つ以上の指や足の指が部分的または完全に癒着している状態です。中央ひび割れは、手や足の中央に深い溝が現れ、外見や機能に影響を与えることがあります。アプラジアやハイポプラジアは、指骨や掌骨、足根骨が欠けたり、小さくなったりすることを意味し、これにより、手や足の細かい作業が困難になることがあります。

SHFMの患者は、四肢の異常のほかにも他の関連する症状を示すことがあります。これには、認知発達に影響を与える知的障害や、外胚葉異常（皮膚、髪、爪、または歯に関わる問題）が含まれます。外胚葉異常は、爪が薄く脆い、髪がまばら、または歯に欠陥があるといった症状を引き起こすことがあります。また、一部の患者には顔面骨の変形などの頭蓋顔面異常が見られ、顔の構造に影響を与えることがあります。口唇裂や口蓋裂（上唇や口蓋に開口部や隙間ができること）もSHFM患者に一般的に見られ、これらは授乳、発話、歯科の問題を複雑にすることがあります。

SHFMの重症度は、患者によって大きく異なります。場合によっては、指や足の指の軽度の異常だけで、四肢の奇形は比較的軽度であることもあります。一方で、重度の症例では、手や足に「ロブスターの爪」のような外観が現れ、中央の指がほとんどない、またはまったくないことがあります。これにより、手や足の機能が大きく損なわれることがあります。四肢は片方のみまたは両方に影響を受け、上肢と下肢で異なる程度に関与することもあります。臨床的な表現の多様性は、SHFMが診断や管理において複雑な状態である理由の一つです。

SHFMは単独で現れることもあれば、他の遺伝的な症候群の一部として現れることもあります。その一例が、遠位四肢欠損-小顎症症候群です。この症候群は、両腕および両足に重度の四肢欠損（五指が欠けるなど）とともに、小顎症（顎の小ささ）や小口症（口の小ささ）を特徴とし、場合によっては口蓋裂も伴います。口蓋裂は、口の上部に開口部ができ、発話や授乳に支障をきたすことがあります。

SHFMの管理は、患者ごとの具体的な症状と課題に対応することが一般的です。重度の四肢の異常を持つ患者には、指の癒着を分けたり、欠けている骨を再建したり、ひび割れを修正する手術が必要になることがあります。知的または発達的な課題がある場合、言語療法、作業療法、または専門的な教育プログラムなどの支援が役立ちます。

早期診断と個別のケアプランがSHFM患者の予後を改善するためには非常に重要です。身体的および発達的な側面の両方に対応する包括的なアプローチが、患者の生活の質を向上させるために必要です。適切な医療と治療介入によって、多くのSHFM患者は充実した生活を送ることができますが、その症状の重症度によって必要なケアや介入が異なります。

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将来の見通し

分裂手足奇形（SHFM）は、通常、出生時に観察される身体的特徴を基に診断されます。例えば、指や足の指の異常な数やその他の手足の異常が確認されます。これらの異常は初期の評価で明らかになることが多いです。診断を確認するために、関連する遺伝子における変異を特定する遺伝子検査が行われることがあります。これにより、最初の臨床診断をさらに裏付けることができます。

治療としては、異常の重症度に応じて、機能や見た目を改善するための再建手術が行われることがあります。また、患者の一部には、移動能力や機能を向上させるために義肢が選択肢となる場合もあります。

SHFM患者とその家族には、遺伝カウンセリングが強く推奨されます。このカウンセリングでは、病気の理解を深め、遺伝のパターンや将来の妊娠に対するリスクについても学ぶことができます。

適切な治療、手術、義肢、そして継続的なサポートを受けることで、SHFMの患者は長く充実した生活を送ることができます。予後は症状の重症度や提供される治療によって異なりますが、多くのSHFM患者は自立して日常生活をうまく管理し、豊かな生活を送ることができます。