自閉症スペクトラム障害（ASD）と遺伝子の関係

Posted on 2025年 4月 2日

この記事の概要

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、コミュニケーションや社会的交流に困難が生じる神経発達の障害です。その原因には遺伝子が深く関係していますが、実は単一の遺伝子だけでなく、多くの遺伝子や小さな遺伝子変化（SNP）が複雑に絡み合っていることが明らかになっています。この記事では、最新研究からわかった自閉症と遺伝子の関係について、わかりやすくご紹介します。

背景｜Background

自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorders; ASDs）は、社会的相互作用やコミュニケーションに困難を伴い、繰り返しの行動やこだわり行動が特徴の複雑な神経発達障害である。「スペクトラム」という用語は、自閉症と診断される人々が抱える課題や強みに幅広い個人差があることを示している。遺伝的要因がASDの発症に大きく関与することは明らかであるが、特定の共通する遺伝的リスク因子の特定は、多くの異なる遺伝子変異がそれぞれ比較的小さな影響を及ぼすために難しい。

関連遺伝子＆SNP（Single Nucleotide Polymorphism; 一塩基多型）｜Associated genes & SNPs

自閉症の遺伝学研究では、いくつかの重要な遺伝子と一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism; SNP）が特定されている。SNPとは、DNA配列の一部が1つの塩基だけ変化した一般的な遺伝的多様性のことである。

染色体5p14.1：神経細胞間の接着（ニューロンが相互に接続しコミュニケーションを取るプロセス）に関与するカドヘリン（cadherin）タンパク質をコードするCDH9およびCDH10遺伝子間に位置するSNPが関与している。特に重要なSNPはrs4307059である。

BH4（テトラヒドロビオプテリン）経路遺伝子：この生化学的経路は、セロトニンやドーパミンなど脳の情報伝達に重要な神経伝達物質を合成する。PTS遺伝子のSNP（rs2518352、rs3819331）およびSPR遺伝子との相互作用が初期研究で自閉症との関連が示唆された。

ROBO遺伝子群：ROBO遺伝子は軸索（axon、神経細胞の長い伸長部位）の誘導に重要なタンパク質を作り出し、適切な神経回路形成に不可欠である。ROBO3遺伝子（例：rs3923890、rs7925879、rs4606490、rs3802905）およびROBO4遺伝子（rs6590109）のSNPが自閉症との関連を示した。

IMMP2LおよびDOCK4遺伝子（染色体7q上のAUTS1遺伝子座）：IMMP2L遺伝子は細胞のエネルギーを生産するミトコンドリアの機能に、DOCK4遺伝子は神経接続に関与している。SNPとしてIMMP2Lのrs12537269およびDOCK4のrs2217262が特定され、さらにコピー数多型（Copy Number Variation; CNV）という構造的遺伝子変異も関連している。

Mitochondrial inner membrane protease subunit 2

HTR3C遺伝子（染色体3q25-27）：HTR3Cはセロトニン受容体のサブユニットをコードし、神経伝達や気分調節に重要である。重要なSNPはrs6766410（N163K）およびrs6807362（G405A）である。

DISC1遺伝子（染色体1q42）：DISC1（Disrupted-in-Schizophrenia 1）は脳の発達に重要な遺伝子であり、様々な精神疾患との関連が知られている。特にアスペルガー症候群との関連が認められたSNP（rs1322784）と、マイクロサテライトマーカーD1S2709が重要である。

考察：この研究から何が分かったのか？｜Discussion

これらの研究から、自閉症に関する遺伝要因の複雑さが明らかになった。稀な遺伝子変異と共通する遺伝子変異の両方が自閉症に関与していることが示された。特に神経細胞間の接着（CDH9、CDH10など）、セロトニンによる神経伝達（HTR3C）、軸索誘導（ROBO遺伝子群）に関わる遺伝子が強く示唆された。またDISC1遺伝子が自閉症と他の精神疾患との遺伝的共通性を示しており、より広い神経発達への影響が考えられる。一方、BH4神経伝達物質合成経路の遺伝子は初期研究で関連性が示されたものの、再現性は低く、自閉症研究の複雑性と多様性を強調している。

研究方法｜Methods

研究で用いられた主な方法は以下の通りである。

ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Studies; GWAS）：多数の個人の遺伝子情報を分析し、病気に関連する一般的な遺伝子変異（SNP）を特定する大規模な研究手法。
標的SNPジェノタイピング：過去の研究で関連が示唆された特定遺伝子を、小規模な家族ベースの集団で詳細に解析する方法。
コピー数多型（CNV）解析：遺伝子の一部が重複または欠失するような大規模な遺伝子構造変化を解析し、病気との関連を調べる方法。
遺伝子発現解析：RNAレベル（遺伝子の活動状況を示す）を自閉症群とコントロール群で比較することにより、遺伝子変異が機能に与える影響を評価する手法。

研究結果｜Results

染色体5p14.1のSNP rs4307059が全ゲノムレベルでの有意性を示し、自閉症との強い関連を確認（P=3.4×10⁻⁸、オッズ比 [OR]=1.19）。複数の集団で再現された。
BH4経路のPTS遺伝子SNP（rs2518352 P=0.009; rs3819331 P=0.01）は初期は有意だったが再現性に乏しかった。
ROBO遺伝子群の複数のSNPが自閉症と関連し、特にROBO4のSNP rs6590109（P=0.009）が最も強かった。
IMMP2L（rs12537269, P=7.3×10⁻⁵）およびDOCK4（rs2217262, P=9.2×10⁻⁴）のSNPはCNV解析でも確認され、関連性が高かった。
HTR3CのSNP（rs6766410、rs6807362; 両方P=0.0012）はハプロタイプ解析でさらに強化された。
DISC1のSNP rs1322784がアスペルガー症候群（P=0.0058）と、D1S2709が自閉症（P=0.004）との関連を示した。

結論｜Conclusion

これらの研究結果は、自閉症スペクトラム障害の遺伝的基盤が非常に複雑であることを示している。特定された遺伝子群は主に神経回路形成、ニューロンの接続性、神経伝達物質の合成および受容体を介した情報伝達経路に関与している。特にCDH9、CDH10のようなニューロン間の接着分子やHTR3Cによるセロトニンシグナル伝達、ROBO遺伝子群による軸索誘導経路が自閉症の発症メカニズムとして重要な役割を担っている可能性が高い。また、DISC1遺伝子は自閉症だけでなく他の精神疾患との遺伝的な関連性を示しており、自閉症の病態理解をより広範な神経発達障害という観点から深める可能性がある。今後、これらの遺伝的要因をさらに詳細に理解するためには、より規模の大きな集団での研究や、遺伝子変異の生物学的機能を明らかにする実験研究が必要である。また、ゲノム全体を網羅する解析と特定遺伝子の機能評価を統合するアプローチが、自閉症の予防、診断、治療の新しい方法を見出すために重要であると考えられる。

キーワード｜Keywords

^{自閉症スペクトラム障害（ASD）、一塩基多型（SNP）、遺伝学、ニューロン接着分子、セロトニン、軸索ガイダンス、CDH9、CDH10、BH4経路、ROBO遺伝子、IMMP2L、DOCK4、HTR3C、DISC1}

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